Online-Nachricht: Information der Institutionen und Behörden: AMK: Meldungen zu Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern
AMK / Zwischen September 2019 und heute gingen bei der AMK insgesamt 26 Meldungen zu Fentanyl-haltigen Matrixpflastern unterschiedlicher Wirkstärken der Firmen betapharm Arzneimittel GmbH (n=1), 1 A Pharma GmbH (n=12) und Hexal AG (n= 13) ein, in denen sichtbare Kristallbildungen beschrieben wurden (siehe Abbildung).
Fentanyl-haltige Matrixpflaster werden angewendet zur Behandlung starker chronischer Schmerzen, die eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Opioiden erfordern.
Apotheken berichten, dass die Auskristallisationen von Patienten als Qualitätsmangel wahrgenommen werden, zu Verunsicherungen führen und dazu beitragen können, dass die Pflaster nicht angewendet werden. In Einzelfällen wurde über eine verminderte Klebkraft (n=3) sowie den Eindruck einer verminderten Wirkung (n=2) berichtet. Ein kausaler Zusammenhang ist nicht belegt.
Matrixpflaster sind transdermale Systeme, deren Wirkstofffreisetzung auf Diffusion aus einer nahezu gesättigten Formulierung beruht. Hieraus kann sich eine thermodynamische Instabilität ergeben, die eine verzögert auftretende Rekristallisation begünstigt, insbesondere gegen Ende der Verwendbarkeit (1, 2).
Nach Angaben der betroffenen Firmen können Kristallbildungen bis zu einem definierten Grenzwert innerhalb der Spezifikation liegen. Ob ein von Kristallbildung betroffenes Pflaster den Grenzwert überschritten hat, lässt sich jedoch nur mit geeigneten technischen Mitteln beurteilen (3).
Gestützt auf Studien geben die Firmen an, dass kristalline Anteile bis zu einem bestimmten Ausmaß keinen Einfluss auf Wirkstofffreisetzung, Hautpermeation oder Klebkraft haben. Als möglicher Einflussfaktor wird eine nicht sachgerechte Lagerung diskutiert. Temperaturbedingungen können die Kristallisationsneigung beeinflussen. Starke Temperaturschwankungen sollten daher vermieden werden (3-5).
Tatsächlich zeigt sich bei den der AMK vorliegenden Meldungen eine Häufung in den Wintermonaten, zudem waren insbesondere Pflaster mit kurzer Resthaltbarkeit betroffen.
Die mögliche Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern war Gegenstand eines auf EU-Ebene initiierten Referral-Verfahrens; die regulatorische Bewertung erfolgte durch das BfArM und führt nun zu Anpassungen der Produktinformationen. Dort wird darauf hingewiesen, dass vereinzelt weiße, kristalline Strukturen auftreten können, welche die Funktionalität des Pflasters nicht beeinträchtigen (2, 6).
Aus Sicht der AMK erscheint diese Maßnahme jedoch nicht ausreichend, denn eine pauschale Bewertung, ob bei sichtbarer Kristallbildung in betroffenen Matrixpflastern eine Abweichung von der Spezifikation vorliegt, lässt sich aus den oben genannten Gründen weder patientenseitig noch in der Apotheke vor Ort verlässlich ermitteln. Apothekerinnen und Apotheker verfügen über keine geeigneten (technischen) Mittel, um zu verifizieren, ob bei einem von Kristallbildung betroffenem Matrixpflaster der Grenzwert überschritten ist.
Für die AMK besteht das Risiko der Verunsicherung von Patienten bei Auftreten von sichtbaren Kristallbildungen daher unverändert fort. Insbesondere bei zusätzlich beobachteter verminderter Klebkraft sowie dem Eindruck einer verminderten Wirkung, bittet die AMK um Meldung. Bei wiederholtem Auftreten kann ein Präparatewechsel in Erwägung gezogen werden, gegebenenfalls unter Angabe pharmazeutischer Bedenken (Sonder-Kennzeichen / Grund).
Verdachtsfälle von Arzneimittelrisiken im Zusammenhang mit Fentanyl-haltigen Matrixpflastern sind bevorzugt online unter www.arzneimittelkommission.de zu melden. /
Quellen
1) Tahir MA, Ali ME, Lamprecht A. Nanoparticle formulations as recrystallization inhibitors in transdermal patches. Int J Pharm. 2020 Feb 15; 575:118886. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118886. Epub 2019 Nov 29. PMID: 31790804.
2) Hexal AG an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern. (1. April 2026)
3) Beta Pharm Arzneimittel GmbH an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Anfrage zu Kristallbildungen bei FENTANYL beta XX μg/h Matrixpflaster XX mg/Pflaster. (2. April 2026)
4) Hexal AG an AMK (E-Mail-Korrespondenz); […] Fentanyl Sandoz 37,5 μg/h Matrixpflast. 8,66 mg/Pfl., […] Stellungnahme. (11. Februar 2022)
5) Ma, X., Taw, J., & Chiang, C.-M. (1996). Control of drug crystallization in transdermal matrix system. International Journal of Pharmaceutics, 142(1), 115–119. doi.org/10.1016/S0378-5173(96)04647-9.
6) Hexal AG an AMK (E-Mail-Korrespondenz); Hexal Kristallbildung bei Fentanyl-haltigen Matrixpflastern. (19. Mai 2026)