PZ 28/12 - Information AMK-Infos im 1. Halbjahr 2012

InformationAMK-Infos im 1. Halbjahr 2012 AMK / Regelmäßig veröffentlicht die AMK Übersichten ihrer Nachrichten aus dem letzten Halbjahr mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Serviceteil dieser Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten wieder, die längerfristig von Bedeutung sein können. AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage: www.arzneimittelkommission.de. In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:
• Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden sollen. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen.
• Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet die Stellungnahmen (“opinions”) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.
• Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe oder Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) erarbeitet Empfehlungen zu Fragen der Pharmakovigilanz und zur Arzneimittelsicherheit für den CHMP sowie für die nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedsstaaten. Maßnahmen der Arzneimittelbehörden Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über und kann in hohen Dosen, verursacht durch intensive Diurese, die Laktation hemmen. Daher wird die Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen oder es soll die geringstmögliche Dosis gegeben werden. Patientinnen, die stillen, sollen eine risikoärmere antihypertensive Therapie erhalten. Das BfArM hielt es für erforderlich, dazu einheitliche Ergänzungen in die Produktinformation von Arzneimitteln mit Hydrochlorothiazid allein bzw. in Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten aufzunehmen (Pharm. Ztg. Nr. 6 vom 9. Februar, Seite 115). Das BfArM kündigte an, im Rahmen des Stufenplans (Stufe II) die Registrierungen homöopathischer Arzneimittel mit Schimmel- und Hefepilzen bis zu einer Potenz von D8 zu widerrufen (Candida albicans und C. parapsilosis sowie Penicillium roquefortii in parenteralen Zubereitungen, Aspergillus niger, Mucor mucedo und M. racemosus, Penicillium chrysogenum und P. glabrum). Diese Arzneimittel sind überwiegend zur Behandlung von Infektionskrankheiten vorgesehen. Es besteht der begründete Verdacht, dass sie unerwünschte immunogene Wirkungen haben und dadurch unvertretbare Reaktionen wie interstitielle Nephritiden auslösen können. Eine sichere Grenzpotenz kann nicht ermittelt werden, da die Menge des Ausgangsmaterials im Arzneimittel nicht bekannt ist. Aus Gründen des vorbeugenden Gesundheitsschutzes hat das BfArM diese daher vorläufig mit D8 festgelegt (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 15. März, Seite 127). In einer Studie bei gesunden Patienten waren unter dem Antidepressivum Citalopram dosisabhängige QT-Zeit-Verlängerungen beobachtet worden. Diese können zu ventrikulären Arrhythmien und Torsades de Pointes führen. Daher wurden in einem Stufenplanverfahren die Produktinformationen aktualisiert. Die Änderungen zielen auf eine Minimierung des Risikos von QT-Zeit-Verlängerungen und lebensbedrohlichen Torsade-de-Pointes-Arrhythmien. Dazu zählen Dosisbegrenzungen besonders bei älteren Patienten und weiteren Risikopatienten sowie zusätzliche Gegenanzeigen wie die gleichzeitige Behandlung mit Arzneistoffen, die ebenfalls QT-Zeit-Verlängerungen herbeiführen können. Bei Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Die Zulassungen Citalopram-haltiger Arzneimittel in der Wirkstoffstärke 60 mg wurden widerrufen (Pharm. Ztg. Nr. 3 vom 19. Januar, Seite 98, und Nr. 13 vom 29. März, Seite 125). Wenige Wochen später ordnete das BfArM auch für Escitalopram-haltige Arzneimittel Ergänzungen der Produktinformationen wegen dosisabhängiger QT-Zeit-Verlängerungen durch das Antidepressivum an. Eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie bei gesunden Probanden, die täglich 10 beziehungsweise 30 mg Escitalopram erhielten, hat eine signifikante dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls gezeigt (Pharm. Ztg. Nr. 20 vom 17. Mai, Seite 111). Das BfArM änderte die Zulassungen von Arzneimitteln mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA) und den Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), Venlafaxin und Mirtazapin zum 15. August 2012 (Pharm. Ztg. Nr. 17 vom 26. April, Seite 141). Die PhVWP hatte die SSRI und die TCA hinsichtlich des Risikos von Knochenbrüchen, die SSRI sowie Venlafaxin (SNRI) und Mirtazapin hinsichtlich des Risikos einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen und Fluoxetin zusätzlich hinsichtlich des Risikos von Fehlbildungen neu bewertet. Im Februar 2012 wurden pharmazeutische Unternehmer, die orale Amoxicillin- und Ampicillin-haltige Arzneimittel in Verkehr bringen, vom BfArM aufgefordert, zur geplanten Streichung der Indikation Keuchhusten Stellung zu nehmen (Pharm. Ztg. Nr. 8 vom 23. Februar, Seite 113). Die zur Bekämpfung des gramnegativen Keuchhustenerregers Bordetella pertussis notwendige Konzentration werde bei oraler Gabe von Amoxicillin bzw. Ampicillin in der Bronchialschleimhaut nicht erreicht. Die genannten Wirkstoffe werden daher in den aktuellen Leitlinien nicht mehr zur Therapie des Keuchhustens empfohlen. Auswertungen in einem internationalen Register für schwere Hautreaktionen haben für mehrere Wirkstoffe nach systemischer Gabe ein erhöhtes Risiko für seltene, potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse gezeigt: Allopurinol, Carbamazepin, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfamethoxazol, Meloxicam, Nevirapin und Piroxicam. Deshalb hielten die PhVWP und das BfArM es für erforderlich, die Produktinformationen von systemisch anzuwendenden Arzneimitteln mit diesen 14 Wirkstoffen entsprechend zu ergänzen. Die Änderungen sollen im Rahmen eines Stufenplanverfahrens angeordnet werden (Pharm. Ztg. Nr. 6 vom 9. Februar, Seite 115). Beabsichtigte Änderungen der Produktinformationen der Antiepileptika Carbamazepin, Lamotrigin, Natriumvalproat, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon machte das BfArM im Bundesanzeiger vom 17. April 2012 bekannt. Die Änderungen betreffen das erhöhte Risiko für Knochenkrankheiten unter der Therapie mit diesen Antiepileptika (Pharm. Ztg. Nr. 17 vom 26. April, Seite 142). Mit einem Stufenplanverfahren (Stufe II) setzte das BfArM für alle Statine (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin) Maßnahmen um, die von der PhVWP empfohlen wurden. Diese hatte Hinweise auf die Erhöhung der Blutzuckerkonzentration beziehungsweise die Entstehung von Diabetes mellitus in Zusammenhang mit der Anwendung von Statinen als möglichen Substanzklasseneffekt bewertet. Das BfArM übernahm diese Bewertung und kündigte Änderungen der Produktinformationen der betroffenen Arzneimittel an. Arzneimittelverkehr Anfang März berichtete die AMK über die 68. Sitzung des Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 1. März, Seite 129). Der Ausschuss empfahl, den Betablocker Levobunolol, derzeit nur zur Anwendung am Auge verschreibungspflichtig, uneingeschränkt der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Als Fertigarzneimittel sind in Deutschland derzeit aber nur Zubereitungen zur Anwendung am Auge im Handel. Weiter empfahl der Ausschuss, den 5-HT1-Agonisten Zolmitriptan zur akuten Behandlung des Migränekopfschmerzes bei Erwachsenen partiell aus der Verschreibungspflicht zu entlassen. Auf der Grundlage der Ausschussempfehlungen wird ein Verordnungsentwurf erstellt, der das vorgeschriebene Gesetzgebungsverfahren durchlaufen muss. Am 1. Juni 2012 trat die Zwölfte Verordnung zur Änderung der Arzneimittel-Verschreibungsverordnung (AMVV-ÄndV) in Kraft (Pharm. Ztg. Nr. 23 vom 7. Juni, Seite 86): Bei Ketoprofen wurde die Ausnahme für Zubereitungen „zur kutanen Anwendung in Konzentrationen bis zu 2,5 Prozent“ gestrichen, so dass seit 1. Juni 2012 alle Ketoprofen-haltigen Gele nur noch auf ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen. Grund hierfür waren photosensitive Reaktionen mit teilweise schwern Verläufen. Bei Nicotin wurde die Ausnahme für oral-inhalative Zubereitungen von 10 mg je abgeteilte Menge auf 15 mg erweitert. Die verschreibungsfreie maximale Tagesdosis von Nicotin bleibt bei 64 mg. Wichtige Rote-Hand-Briefe und Herstellerinformationen Über neue Gegenanzeigen und Warnhinweise Aliskiren-haltiger Arzneimittel (Rasilez®, Rasilez HCT® Rasilamlo®) informierte Novartis im März (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 1. März, Seite 127). Die vorzeitig abgebrochene ALTITUDE-Studie hatte ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Synkope, Schlaganfall, Hyperkaliämie, Veränderungen der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen gezeigt, wenn der Renin-Inhibitor Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (Sartanen) kombiniert wurde, besonders bei Diabetikern und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Deshalb sind Aliskiren-haltige Arzneimittel in Kombination mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern bei Patienten mit Diabetes mellitus und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Auch anderen Patienten wird die Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern nicht empfohlen. MSD Sharp & Dohme informierte über Interaktionen zwischen dem oralen Hepatitis-C-Virus-Protease-Inhibitor Boceprevir (Victrelis®) und Ritonavir-geboosterten HIV-Protease-Inhibitoren. Die gleichzeitige Behandlung mit Boceprevir und Ritonavir-geboostertem Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir bewirkte eine deutliche Abnahme der Plasmakonzentrationen der HIV-Protease-Inhibitoren mit Reduktion der mittleren Talspiegel von Atazanavir, Darunavir und Lopinavir. Die Plasmakonzentrationen von Boceprevir nahmen dabei teils deutlich ab. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir und Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Boceprevir kann im Rahmen einer Einzelfallbewertung bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine supprimierte HIV-Viruslast aufweisen und bei denen kein Verdacht auf eine Resistenz des HIV-Stammes gegen das HIV-Therapieregime besteht. In diesem Fall ist eine vermehrte klinische Kontrolle und Überwachung der Laborparameter erforderlich (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 1. März, Seite 128). Die Firmen Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca informierten im März über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen unter dem Antidiabetikum Saxagliptin (Onglyza®) (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 15. März, Seite 128): Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödeme und anaphylaktischen Reaktionen, sowie akute Pankreatitiden wurden in Zusammenhang mit Onglyza® berichtet. Daher darf Onglyza® nicht mehr bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen einen Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor in der Anamnese angewendet werden. Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen Saxagliptin vermutet wird, ist das Arzneimittel abzusetzen. Patienten sollen darüber aufgeklärt werden, dass anhaltende, starke Bauchschmerzen ein charakteristisches Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis soll Saxagliptin abgesetzt werden. Novartis informierte durch einen Rote-Hand-Brief über die Notwendigkeit der kardiovaskulären Überwachung bei mit Gilenya® (Fingolimod) behandelten Patienten (Pharm. Ztg. Nr. 18 vom 3. Mai, Seite 105). Fingolimod kann eine vorübergehende Bradykardie verursachen und steht im Zusammenhang mit einem ungeklärten plötzlichen Tod bei einem Patienten 24 Stunden nach der Einnahme. Gilenya® ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, wenn Beta-Interferon unwirksam ist oder die Krankheit rasch fortschreitet. Gilenya® wird nicht empfohlen bei kardiovaskulären und zerebrovaskulären Vorerkrankungen, symptomatischer Bradykardie, KHK, Herzinsuffizienz, Zustand nach Herzinfarkt, Herzstillstand oder Schlaganfall, unkontrollierter Hypertonie, schwerer Schlafapnoe, bestimmten Herzreizleitungsstörungen oder rezidivierenden Synkopen sowie bei Herzfrequenz-senkender Begleitmedikation. Ist eine Behandlung dennoch notwendig, werden die Konsultation eines Kardiologen, um gegebenenfalls auf ein nicht Herzfrequenz-senkendes Arzneimittel zu wechseln, und eine kardiovaskuläre Überwachung mindestens über Nacht empfohlen. Die Berlin-Chemie AG informierte über schwere Hypersensitivitätsreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, akute anaphylaktische Reaktionen und Schock unter dem Urikosurikum Adenuric® (Febuxostat). Meist traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie auf. Bei einigen Patienten war eine frühere Hypersensitivitätsreaktion unter Allopurinol oder eine Nierenerkrankung bekannt. Die Behandlung soll bei Anzeichen einer schweren Hypersensitivitätsreaktion sofort beendet werden. Die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Febuxostat zeigen sich durch Hautreaktionen mit infiltrierten makulopapulösen Eruptionen, generalisierte oder exfoliative Ausschläge sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Pharm. Ztg. Nr. 22 vom 31. Mai, Seite 71). Sonstige AMK-Nachrichten Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) sah mögliche Gefahren von elektrischen Zigaretten (E-Zigaretten) ungeklärt: Eine abschließende Bewertung der gesundheitlichen Risiken von E-Zigaretten sei derzeit nicht möglich, da es keine Informationen zur Nicotin-Exposition des Verbrauchers gebe. Aufgrund der Daten von Nicotin-haltigen Arzneimitteln zur inhalativen Anwendung sei davon auszugehen, dass erhebliche Nicotinmengen absorbiert würden. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf Risiken durch inhaliertes Propylenglykol. Auch mögliche Langzeitrisiken sowie die Risiken anderer Bestandteile der verwendeten Lösungen sind nicht geklärt. Da offenbar Benutzer von E-Zigaretten in Apotheken nach Nicotin oder anderen Bestandteilen der Lösungen fragten, um sie selbst herzustellen oder in der Apotheke herstellen zu lassen, warnte die AMK davor, diesen Kundenwünschen nachzukommen - auch aus Gründen der Haftung (Pharm. Ztg. Nr. 6 vom 9. Februar, Seite 116). Über ist den rechtlichen Status der E-Zigarette (Arzneimittel, Medizinprodukt, Tabakerzeugnis?) wird weiter diskutiert. Das BfR informierte über Risiken von Nahrungsergänzungsmitteln mit Glucosamin (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 1. März, Seite 128). Diese werden in Deutschland mit gesundheitsbezogenen Angaben vertrieben: Die Produkte sollen unter anderem zur Erhaltung der Beweglichkeit der Gelenke beitragen. Das BfR und die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) sehen gesundheitliche Risiken bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (wie Phenprocoumon): Glucosamin kann deren blutgerinnungshemmende Wirkung verstärken und Blutungen auslösen. Nach Ansicht der EFSA gibt es zudem keine ausreichenden wissenschaftlichen Belege für die Wirksamkeit. Die AMK empfahl, die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig zu überwachen, wenn die Gabe von Glucosamin während einer Behandlung mit oralen Antikoagulanzien für unerlässlich gehalten wird. Das PEI informierte über Ausflockungen als Qualitätsmangel bei Adsorbat-Impfstoffen (Pharm. Ztg. Nr. 14 vom 5. April, Seite 95). Dies sind Suspensionen, deren unlösliche Partikel (Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumphosphatgele) die Antigene des Impfstoffs enthalten. Sichtbare Trübungen und Sedimentation beim Stehenlassen sind normal. Je nach Formulierung des Impfstoffs können sich auch größere Agglomerate („Flocken“) bilden. Durch Schütteln soll vor der Applikation eine homogene Suspension erzeugt werden. Dabei kann auch sehr kräftiges oder längeres Schütteln nötig sein. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn dies nicht möglich ist. Vor der Applikation muss eine homogene, von sichtbaren Partikeln freie Suspension vorliegen. Adsorbat-Impfstoffe sollen bei 2 bis 8° C gelagert werden. Als mögliche Ursache für schwer resuspendierbare Agglomerate gilt eine Lagerung unter 2° C. Einfrieren zerstört die physikochemische Struktur der Adsorbate: Es bilden sich größere Partikel, die bei einer Applikation zu erheblich verstärkten Lokalreaktionen und zur Verringerung der Wirksamkeit führen. Einmal eingefrorene Adsorbat-Impfstoffe dürfen deshalb nicht appliziert werden. / Tabellarische Zusammenfassung hier zum download