3/14 Information: Veröffentlichungen der AMK im 2. Halbjahr 2013

InformationVeröffentlichungen der AMK im 2. Halbjahr 2013 AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Serviceteil dieser Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage (www.arzneimittelkommission.de). In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:
- Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen.
- Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (“opinions”) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.
- Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe oder Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) der EMA erarbeitete bis 2012 Empfehlungen zu Fragen der Pharmakovigilanz und zur Arzneimittelsicherheit für den CHMP sowie für die Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedsstaaten. Sie wurde 2012 durch den
- Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der EMA ersetzt. Der PRAC ist in alle Belange der Pharmakovigilanz in der EU eingebunden und für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich.
Maßnahmen der Arzneimittelbehörden
Nach Abschluss eines Stufenplanverfahrens gab das BfArM im Juli neue Gegenanzeigen und Warnhinweise für die Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Sartanen) und Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft bekannt (Pharm. Ztg. Nr. 29 vom 18. Juli 2013, Seite 92). Die Anwendung von ACE-Hemmern und Sartanen im ersten Trimenon wird nicht empfohlen; im zweiten und dritten Trimenon ist sie kontraindiziert. Während der Schwangerschaft soll keine Behandlung mit ACE-Hemmern oder Sartanen begonnen werden. Patientinnen mit Kinderwunsch sollen möglichst auf alternative Antihypertonika mit geeignetem Sicherheitsprofil umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Sartanen unverzüglich zu beenden und, wenn nötig, eine alternative Therapie zu beginnen. Das fetotoxische Potential von ACE-Hemmern und Sartanen gilt als erwiesen (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation, neonatal-toxische Effekte wie Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie); eine teratogene Wirkung konnte hingegen nicht belegt werden. Bei Exposition mit ACE-Hemmern oder Sartanen ab dem zweiten Trimenon werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Hydrochlorothiazid kann bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon eine Störung der plazentaren Perfusion und Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien hervorrufen. Hydrochlorothiazid ist bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie kontraindiziert. Das BfArM ordnete im August Anwendungsbeschränkungen für Arzneimittel mit Codein zur Schmerzbehandlung bei Kindern an (Pharm. Ztg. Nr. 35 vom 29. August 2013, Seite 109). Besonders bei Kindern und bei ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern ist das Intoxikationsrisiko erhöht. Ausgehend von einer PRAC-Empfehlung wurden risikominimierende Maßnahmen in allen EU-Mitgliedsstaaten beschlossen. Danach ist Codein kontraindiziert bei Kindern unter 12 Jahren, bei Frauen während der Stillzeit und bei ultraschnellen Metabolisierern. Weiterhin ist Codein bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre kontraindiziert, die sich einer Tonsillektomie und/oder Adenotomie zur Behandlung eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms unterziehen. Bei Kindern ab dem 12. Lebensjahr ist Codein zur Behandlung von akuten, mäßig starken Schmerzen nur dann indiziert, wenn andere Analgetika wie Paracetamol oder Ibuprofen allein nicht ausreichend wirksam sind. Ebenfalls im August bestätigte eine aktualisierte Bewertung des CHMP die bekannten Risiken von Metoclopramid (Pharm. Ztg. Nr. 32 vom 8. August 2013, Seite 79): neurologische Effekte wie kurzfristige extrapyramidale Störungen, Muskelkrämpfe und Spätdyskinesien. Das Risiko akuter, kurzzeitiger neurologischer Effekte ist bei Kindern höher; Spätdyskinesien treten häufiger bei älteren Patienten auf. Das Risiko für diese Nebenwirkungen steigt mit der Dosierung und bei Langzeitanwendung. Sehr selten kam es zu schweren Nebenwirkungen auf das Herzkreislaufsystem, besonders nach intravenöser Gabe. Der CHMP empfahl zur Risikoreduktion die Kontraindikation bei Kindern unter einem Jahr, die Begrenzung der Anwendungsdauer und der Dosierung sowie die Beschränkung der Indikationen. Da bei Kindern Überdosierungen häufiger mit flüssigen Formulierungen zur peroralen Anwendung assoziiert waren, sollen flüssige Peroralia mit mehr als 1 mg/ml, ebenso wie intravenöse Formulierungen mit Konzentrationen über 5 mg/ml und Zäpfchen mit einem Gehalt von 20 mg Metoclopramid vom Markt genommen werden. Auf Grund sehr seltener Berichte über schwere Herzkreislauf-Reaktionen, besonders nach intravenöser Gabe, soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen, besonders bei Risikogruppen, bei Älteren, bei Patienten mit Herzreizleitungsstörungen, bei Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen oder Bradykardie sowie bei Patienten, die weitere Arzneimittel mit QT-Intervall-verlängernden Eigenschaften einnehmen. Im September informierte das BfArM über Änderungen der Zulassungen Allopurinol-haltiger Arzneimittel (Pharm. Ztg. Nr. 39 vom 26. September 2013, Seite 147). In Fach- und Gebrauchsinformationen müssen Hinweise auf schwere Hautreaktionen wie Überempfindlichkeitssyndrom (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch-epidermale Nekrolyse aufgenommen werden. Das Risiko ist in den ersten Behandlungswochen erhöht. Die Hautreaktionen können lebensbedrohlich sein und zeigen sich anfänglich als rötliche, kreisförmige Flecken am Körperstamm. Zusätzliche Symptome sind offene, schmerzende Stellen in Mund, Hals, Nase und im Genitalbereich sowie Konjunktivitis und grippeähnliche Symptome. Der Hautausschlag kann in eine großflächige Blasenbildung und epidermale Nekrolyse übergehen. Der Patient soll Allopurinol sofort absetzen, wenn die genannten Symptome auftreten und ärztliche Hilfe aufsuchen. Da die Allopurinol-Hautreaktionen mit dem HLA-B-*5801-Allel assoziiert sind, ist das Risiko bei Menschen erhöht, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen. Die Genotypisierung vor einer Allopurinol-Behandlung ist allerdings nicht etabliert. Wenn bereits schwere Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Allopurinol aufgetreten sind, darf nicht erneut damit behandelt werden. Das BfArM erinnerte im Oktober an das allergene Potential von Chlorhexidin (Pharm. Ztg. Nr. 40 vom 3. Oktober 2013, Seite 89). Es ist als Wirk- oder Hilfsstoff in vielen Arzneimitteln, Medizinprodukten und Kosmetika enthalten, unter anderem in Mundspüllösungen und Mundgelen, Haut- und Schleimhautantiseptika, Handdesinfektionsmitteln, Wundcremes und Gleitgelen. Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Chlorhexidin aufgetreten sind, sollen unbedingt über die Gefahr einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion bei erneuter Anwendung aufgeklärt werden; die Apotheke sollte diese Patienten auf die Notwendigkeit hinweisen, alle Chlorhexidin-haltigen Produkte zu meiden. Zum 15. Januar 2014 ordnete das BfArM Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen des Antiepileptikums Oxcarbazepin an (Pharm. Ztg. Nr. 42 vom 17. Oktober 2013, Seite 88). Wie beim strukturverwandten Carbamazepin haben Patienten, die die HLA-Allele HLA-B*1502 (Han-Chinesen, Thailänder und andere asiatische Bevölkerungsgruppen) und HLA-A*3101 (europäische und japanische Herkunft) tragen, ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS], Toxisch-epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom], akute generalisierte exanthematische Pustulose, makulopapulöses Arzneimittelexanthem). Die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen kann erwogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko. Da HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko eines SJS verbunden ist, sollen diese Personen möglichst vor Beginn der Therapie auf dieses Allel untersucht werden. Auf Grund der Prävalenz des Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen ist zu erwägen, auch diese Patienten auf HLA-B*1502 zu testen.
Herstellerinformationen
Durch einen gemeinsamen Rote-Hand-Brief informierten die Hersteller Diclofenac-haltiger Arzneimittel im Juli über die Umsetzung der vom PRAC empfohlenen Anwendungsbeschränkungen (Pharm. Ztg. Nr. 29 vom 18. Juli 2013, Seite 91). Diclofenac-haltige Arzneimittel haben ein geringfügig erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das nach Bewertung des PRAC dem von COX-2-Hemmern entspricht. Das Risiko soll durch die Aufnahme einer Kontraindikation für die Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung minimiert werden. Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Raucher sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Diclofenac behandelt werden. Im Juli/August wurden alle Chargen und Packungsgrößen sämtlicher am Markt befindlicher Tetrazepam-Präparate zurückgerufen. Das BfArM hatte das befristete Ruhen der Zulassungen aller Tetrazepam-haltigen Arzneimittel zum 1. August 2013 angeordnet (Pharm. Ztg. Nr. 26 vom 27. Juni 2013, Seite 105). Ein europäisches Risikobewertungsverfahren hatte ein negatives Nutzen/Risiko-Verhältnis auf Grund schwerer Hautreaktionen und nicht ausreichend gesicherter Anwendungsgebiete ergeben. Das Ruhen der Zulassungen ist vorläufig auf zwei Jahre befristet. Zum Ablauf der Frist wird auf der Grundlage der bis zu diesem Zeitpunkt verfügbareren wissenschaftlichen Erkenntnisse über eine Verlängerung des Ruhens der Zulassung entschieden. Die Zulassungsinhaber Clopidogrel-haltiger Arzneimittel berichteten im September über wenige Fälle von erworbener Hämophilie in Zusammenhang mit Clopidogrel bei Patienten ohne Störungen der Hämostase in der Vorgeschichte (Pharm. Ztg. Nr. 37 vom 12. September 2013, Seite 94). Eine erworbene Hämophilie ist eine sehr seltene Autoimmunkrankheit , die zu einer plasmatischen Gerinnungsstörung führt. Seit Markteinführung sind elf Fälle einer erworbenen Hämophilie A und ein Fall einer erworbenen Hämophilie B aufgetreten, darunter waren zwei lebensbedrohlich. Die Fälle traten wenige Tage bis vier Monate nach Beginn der Clopidogrel-Behandlung auf. Bei fünf von acht Patienten, für die Informationen über den Ausgang verfügbar waren, klang die Reaktion nach Absetzen von Clopidogrel ab. Patienten mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten behandelt und Clopidogrel muss abgesetzt werden. Anlässlich der Markteinführung informierte die Firma Celgene GmbH über den Risikomanagement-Plan (RMP) bei Imnovid® (Pomalidomid) (Pharm. Ztg. Nr. 36 vom 5. September 2013, Seite 97). Das Arzneimittel zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms bei Erwachsenen unterliegt dem „additional monitoring“ und ist mit dem neuen Pharmakovigilanz-Symbol („?“) gekennzeichnet. Pomalidomid ist mit Thalidomid strukturverwandt; teratogene Eigenschaften werden daher erwartet. Mit den Zulassungsbehörden wurde ein RMP abgestimmt, der ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm mit Informationsmaterialien für Patienten und Anghörige sowie Hinweisen zu anderen klinisch bedeutsamen Risiken wie Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie und thromboembolischen Ereignissen umfasst. Pomalidomid-haltige Arzneimittel dürfen in Apotheken nur gegen Vorlage eines T-Rezepts abgegeben werden. Die Roche Pharma AG informierte durch einen Rote-Hand-Brief über neuropsychiatrische und andere schwerwiegende Risiken sowie neue Anwendungsbeschränkungen des Malariaprophylaktikums und -therapeutikums Mefloquin (Lariam®) (Pharm. Ztg. Nr. 38 vom 19. September 2013, Seiten 113-114): Die Kontraindikationen Schwarzwasserfieber in der Anamnese und schwere Leberfunktionsstörungen wurden neu in die Produktinformationen aufgenommen. Mefloquin kann schwere neuropsychiatrische Störungen induzieren; am häufigsten sind ungewöhnliche Träume, Insomnie, Angst und Depressionen. Außerdem wurden Halluzinationen, Psychose, Suizid, suizidale Gedanken und selbstgefährdendes Verhalten berichtet. Mefloquin zur Malaria-Chemoprophylaxe und als Stand-by-Notfallbehandlung darf daher nicht bei Patienten mit aktiven oder anamnestischen psychiatrischen Störungen eingesetzt werden. Auf Grund der langen Halbwertszeit von Mefloquin können Nebenwirkungen mehrere Monate nach Absetzen des Arzneimittels auftreten und mehrere Monate andauern. Bei Anzeichen neuropsychiatrischer Reaktionen während einer Chemoprophylaxe soll Mefloquin umgehend abgesetzt werden. Zwei Rote-Hand-Briefe beschäftigten sich mit dem Risiko der Hepatitis-B-Reaktivierung unter den Arzneistoffen Rituximab (Mabthera®) und Ofatumumab (Arzerra®) (Pharm. Ztg. Nr. 46 vom 14. November 2013, Seite 118, und Nr. 51 vom 19. Dezember 2013, Seite 108). Auch fulminante Hepatitis und Leberversagen, teilweise mit tödlichem Ausgang, können vorkommen. Das Risiko der Hepatitis-B-Reaktivierung  besteht offenbar unter der Behandlung mit vielen immunsuppressiv wirkenden monoklonalen Antikörpern und Biologicals einschließlich TNF-alpha Blockern. Bei Rituximab und Ofatumumab wird daher vor Behandlungsbeginn ein HBV-Screening für nötig gehalten. Patienten mit aktiver Hepatitis B dürfen Rituximab und Ofatumumab nicht erhalten. Bei Patienten mit positiver HBV-Serologie soll ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B zur Überwachung und Einleitung einer antiviralen Therapie hinzugezogen werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Rituximab bzw. Ofatumumab eine HBV-Reaktivierung auftritt, müssen die Arzneistoffe und jegliche Chemotherapie unverzüglich absetzen.
Rechtliche Änderungen
Am 17. Juli 2013 traten Änderungen in den Anlagen I, II und III des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) in Kraft (Pharm. Ztg. Nr. 29 vom 18. Juli 2013, Seite 91). Wichtig für Apotheken war vor allem die Unterstellung des Dexamfetamin-Prodrugs Lisdexamfetamin (Elvanse®) in die Anlage III. Elvanse® zur Behandlung von Aufmerksamkeits-Hyperaktivitäts-Störungen war bereits seit 1. Juni 2013 als verschreibungspflichtig im Handel. Mit der 27. Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften wurden außerdem 26 neue psychoaktive Stoffe in die Anlagen I und II des BtMG aufgenommen. Der Missbrauch dieser Stoffe soll dadurch eingedämmt und die Strafverfolgung erleichtert werden. Es handelt sich um synthetische Cannabinoide und synthetische Derivate des Cathinons, Amphetamins und Phencyclidins. Ebenfalls unterstellt wurden die Benzodiazepine Etizolam (Anlage III) und Phenazepam (Anlage II). Humanarzneimittel, die nach dem 1. Januar 2011 zugelassen wurden und neue Wirkstoffe enthalten, sowie generell Biologicals werden in der EU seit 1. September 2013 in den Produktinformationen durch ein schwarzes, gleichseitiges, auf der Spitze stehendes Dreieck gekennzeichnet (Pharm. Ztg. Nr. 35 vom 29. August 2013, Seite 110). Das Sicherheitsprofil dieser Arzneimittel ist noch nicht umfassend bekannt; sie werden deshalb nach der Zulassung intensiver beobachtet und untersucht. Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe werden durch den Begleittext aufgefordert, unerwünschte Arzneimittelwirkungen über die nationalen Meldesysteme mitzuteilen, damit die Risiken dieser Arzneimittel schneller erkannt werden. Für Arzneimittel, die vor dem 1. September 2013 zugelassen wurden, gelten Übergangsfristen, auch um sicher zu stellen, dass keine Lieferengpässe auftreten.
Sonstige AMK-Nachrichten
Über die sichere Entsorgung gebrauchter Fentanyl- und Buprenorphin-Pflaster informierte die AMK in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 34 vom 22. August 2013, Seite 89. Die transdermalen Systeme enthalten relativ große Mengen der Opioide, damit die Freisetzungsrate über die gesamte Anwendungsdauer konstant bleibt. Auch nach dem Abnehmen weisen die Pflaster noch etwa 50 Prozent der ursprünglichen Opioidmenge auf. Es ist daher unerlässlich, dass die Apotheken bei der Abgabe von Opioid-Pflastern über den sicheren Umgang und die sachgerechte Entsorgung informieren. Weder neue noch gebrauchte Pflaster dürfen in die Hände von Kindern gelangen. Verwendete Pflaster sollen sofort nach dem Abnehmen nach innen gefaltet und unverzüglich in einer neutralen Umhüllung dem Hausmüll untermischt werden. Im September veröffentlichte die AMK eine aktualisierte Information über bedenkliche Rezepturarzneimittel mit neu gefassten Empfehlungen für die Beurteilung der Bedenklichkeit von Rezepturen (Pharm. Ztg. Nr. 36 vom 5. September 2013, Seiten 98-100). / Tabellarische Zusammenfassung hier zum Download