15/13: Information: Risiken unter GLP-1-basierten Therapien: Hinweis auf zelluläre Veränderungen des Pankreas

InformationRisiken unter GLP-1-basierten Therapien: Hinweis auf zelluläre Veränderungen des Pankreas
AMK / Eine unabhängige Gruppe Wissenschaftler hat Bauchspeicheldrüsengewebe hirntoter Organspender, die zuvor mindestens 1 Jahr oder länger mit Exenatide (Bydureon® und Byetta®) oder Sitagliptin (Janumet®, Januvia®, Velmetia® und Xelevia®) behandelt wurden, mikroskopisch untersucht und dabei Hinweise auf präkanzeröse Veränderungen gefunden (1). Gegenstand der vergleichenden, kontrollierten Untersuchung waren insgesamt die Bauchspeicheldrüsen von 34 Verstorbenen. Diese wurden unterteilt in 14 Kontrollen sowie 20 Typ-2-Diabetiker. Letztere wurden hinsichtlich einer Vortherapie mit Sitagliptin oder Exenatide unterschieden. Insgesamt erhielten sieben Patienten Sitagliptin und ein Patient Exenatide. Die Wissenschaftler konnten, im Vergleich zu den übrigen Organen, bei den mit Sitagliptin oder Exenatide vorbehandelten Patienten eine 40-prozentige Zunahme des Bauspeicheldrüsengewichts feststellen. Die histologischen Untersuchungen ergaben vor allem im exokrinen Anteil der Drüse eine signifikante Zellvermehrung und Dysplasien. Diese Zunahme basierte bei drei von acht Fällen auf einer vermehrten Zellteilung Glukagon-produzierender alpha-Zellen und in einem Fall auf einen Neuroendokriner Tumor (NET). Aber auch im Bereich des endokrinen Pankreas konnte eine 6-fache Erhöhung der Beta-Zellmasse ermittelt werden. Die Autoren vermuten, dass durch GLP-1-basierte Therapien die Glukagonfreisetzung supprimiert wird und dadurch kompensatorisch vermehrt Glukagon-produzierende alpha-Zellen gebildet werden.
Einer ersten Stellungnahme zufolge möchte die FDA das Gewebe selbst untersuchen (2). Die EMA sieht wie die FDA derzeit keinen Grund, von einer Therapie mit GLP-1-Agonisten beziehungsweise DPP-4-Hemmern abzuraten. CHMP und PRAC müssen die Befunde erst abschließend bewerten (3). Bei der Verordnung sind die Angaben in den Fach- und Gebrauchsinformationen, die bereits Warnhinweise zu Bauchspeicheldrüsenentzündungen enthalten, zu beachten.
Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) sieht in den histologischen Befunden und hinsichtlich möglicher unerwünschten Langzeitfolgen Anlass zur Sorge, relativiert jedoch die Aussagekraft der Untersuchung auf Grund der geringen Patientenzahl und der relativ schlechten Charakterisierung der Patienten in ihrer, am 28. März 2013 veröffentlichten, Stellungnahme (4). Zudem sei die Studienlage bezüglich Pankreatitiden und Pankreas-Karzinomen widersprüchlich. Die DDG rät derzeit grundsätzlich nicht von einer Therapie mit GLP-1-Agonisten und Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Hemmern, wie Exenatide beziehungsweise Sitagliptin, ab. Jedoch hält die Gesellschaft es für „dringlich notwendig, zu möglichen Langzeitfolgen GLP-1-basierter Therapien“ weitere Studien durchzuführen.
Unter GLP-1-basierten Therapien versteht man die Inkretinwirkung imitierende (GLP-1-Agonisten, wie Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid) oder verstärkende (DPP-4-Hemmer, wie Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin und Vildagliptin) Antidiabetika. Diese Wirkstoffe wirken wie GLP-1, welches von Darmzellen freigesetzt wird und die Insulinausschüttung in Abhängigkeit von Nahrung aus den Beta-Zellen des endokrinen Pankreas bewirkt. Mit diesen Therapien wird auch die Hoffnung verbunden, dem pathophysiologischen Verlust an Beta-Zellen bei Typ-2-Diabetikern entgegenzuwirken. Die AMK informierte bereits über Pankreaskarzinome im Zusammenhang mit Exenatid (Pharm. Ztg. vom 19. Mai 2011, Seite 115).
Die AMK bittet, Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die unter der Anwendung von GLP-1-Therapien beobachtet werden, der AMK (www.arzneimittelkommission.de) oder dem BfArM (www.bfarm.de) zu melden. / Quellen:
1) Butler AE. et al.; Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors Diabetes published ahead of print, 22. März 2013
2) FDA; FDA investigating reports of possible increased risk of pancreatitis and pre-cancerous findings of the pancreas from incretin mimetic drugs for type 2 diabetes; unter: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm (Zugriff am 5. April 2013)
3) EMA; European Medicines Agency investigates findings on pancreatic risks with GLP-1-based therapies for type-2 diabetes; unter: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/03/news_detail_001753.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (Zugriff am 5. April 2013)
4) Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG); Stellungnahme zur Arbeit von Butler und Mitarbeitern zu histologischen Veränderungen im menschlichen Pankreas nach Therapie mit Inkretin-basierten Medikamenten. unter: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/stellungnahmen/stellungnahmen.html (Zugriff am 5. April 2013)