1-2/13 Information: Veröffentlichungen der AMK im 2. Halbjahr 2012

InformationVeröffentlichungen der AMK im 2. Halbjahr 2012 Halbjährlich veröffentlicht die AMK Listen ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle auf den Nachfolgenden Seiten). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten wieder, die längerfristig von Bedeutung sein können. AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage (www.arzneimittelkommission.de). In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:

• Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen.

• Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet die Stellungnahmen (“opinions”) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.

• Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe oder Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) erarbeitet Empfehlungen zu Fragen der Pharmakovigilanz und zur Arzneimittelsicherheit für den CHMP sowie für die nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedsstaaten.
Maßnahmen der Arzneimittelbehörden In einem Stufenplanverfahren ordnete das BfArM an, dass bei Methotrexat-haltigen Arzneimitteln zur oralen Anwendung bei rheumatologischen und dermatologischen Indikationen deutliche Hinweise auf die nur einmal wöchentliche Einnahme in den Produktinformationen ergänzt werden. Auch auf dem Umkarton soll der Hinweis „einmal wöchentlich einnehmen“ ergänzt werden. Außerdem soll in der Fachinformation darauf hingewiesen werden, dass der Verordner den Wochentag der Einnahme auf dem Rezept vermerken soll. Wiederholt kam es auf Grund irrtümlich täglicher Einnahme zu teils schweren, auch tödlichen Vergiftungen (Pharm. Ztg. Nr. 29 vom 19. Juli 2012, Seite 104). Im Juli forderte das BfArM die Zulassungsinhaber von verschreibungspflichtigen Arzneiformen von Protonenpumpeninhibitoren (Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol) auf, Hinweise auf das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen aufzunehmen. Ein erhöhtes Risiko besteht bei länger dauernder Anwendung, bei älteren Patienten und wenn Risikofaktoren vorliegen. Weiterhin soll auf das Risiko einer Hypomagnesiämie bei Langzeitanwendern hingewiesen werden. Schwere Hypomagnesiämien mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten. Sie können sich auch schleichend entwickeln (Pharm. Ztg. Nr. 31 vom 2. August 2012, Seite 83). In den Produktinformationen der Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin sollen nach Auffassung der PhVWP Hinweise auf eine reversible Beeinträchtigung der Spermienqualität ergänzt werden. Dies hatten Tierversuche gezeigt. Das BfArM informierte daher durch eine Anhörung im Rahmen eines Stufenplans über den Wortlaut der vorgesehenen Textänderungen. Die vorgesehenen Hinweise wurden je nach Datenlage für die einzelnen Stoffe unterschiedlich formuliert (Pharm. Ztg. Nr. 31 vom 2. August 2012, Seite 84). Zum 1. November 2012 änderte das BfArM die nationalen Zulassungen aller Statine (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin). Von der PhVWP waren EU-weit harmonisierte Texte zur Aufnahme in die Produktinformationen erarbeitet worden, die auf ein erhöhtes Diabetesrisiko unter der Statinbehandlung hinweisen. Statine als Substanzklasse können den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen. Dieses Risiko wird aber von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollen Risikopatienten sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden. Seit dem 1. November 2012 dürfen nur noch Arzneimittel mit aktualisierten Produktinformationen in den Verkehr gebracht werden (Pharm. Ztg. Nr. 35 vom 30. August 2012, Seite 105). Drei Todesfälle in den USA und ein Fall einer lebensbedrohlichen Atemdepression bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren nach Einnahme von Codein nahm das BfArM im September zum Anlass, über das Problem des CYP2D6-Polymorphismus bei der Codein-Behandlung zu informieren: Codein wird über CYP2D6 zu Morphin abgebaut. Einige Menschen weisen eine hohe CYP2D6-Aktivität auf. Bei diesen „Ultra-rapid“-Metabolisierern wird Codein sehr schnell zu Morphin umgewandelt, so dass hohe Morphin-Plasmakonzentrationen erreicht werden. Ungewöhnliche Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Atmungsstörungen und ausgeprägte Atemdepression können resultieren. Die Häufigkeit von „Ultra-rapid“-Metabolisierern wird für hellhäutige Menschen mit 1 bis 7 % und bei Menschen afrikanischer Abstammung mit bis zu 29 % angegeben. Die Dosierungsanleitung soll genau befolgt werden; besonders bei kleinen Kindern soll die Codein-Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Behandlung so kurz wie möglich sein. Patienten, die erstmals mit Codein behandelt werden, besonders Kinder, sollen aufmerksam beobachtet werden. Wenn die beschriebenen Symptome auftreten, ist die Therapie sofort zu beenden und ein Arzt zu konsultieren (Pharm. Ztg. Nr. 36 vom 6. September 2012, Seite 100). Das BfArM änderte zum 1. Dezember 2012 die Zulassungen von systemisch wirksamen Levofloxacin-haltigen Arzneimitteln. Levofloxacin soll bei den folgenden Indikationen nur noch dann angewandt werden, wenn Antibiotika, die üblicherweise zur Initialbehandlung eingesetzt werden, nicht indiziert sind: akute bakterielle Sinusitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, ambulant erworbene Pneumonie, komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen. Zudem wurden neue Nebenwirkungen und Warnhinweise in die Produktinformationen aufgenommen (Pharm. Ztg. Nr. 39 vom 27. September 2012, Seite 111). Einer Neubewertung von Tramadol durch die PhVWP folgend, forderte das BfArM im Oktober eine Ergänzung der Produktinformationen: Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von anderen Arzneistoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika sowie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol erhöhen. Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie SSRI, SNRI, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotonin-Syndrom hervorrufen. Die Tramadol-Dosierung soll an die Stärke der Schmerzen und die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Bei Patienten über 75 Jahren und bei Patienten mit Leber- bzw. Niereninsuffizienz kann eine Verlängerung des Dosierungsintervalls nötig sein (Pharm. Ztg. Nr. 40 vom 4. Oktober 2012, Seite 112). Zum 16. Januar 2013 änderte das BfArM in einem Stufenplanverfahren die Zulassungen von Bisphosphonaten (Alendron-, Clodron-, Etidron-, Ibandron-, Pamidron-, Risedron-, Tiludron-, Zoledronsäure). In den Produktinformationen sind Warnhinweise für Osteonekrosen des Kiefers zu ergänzen. Diese treten meist in Zusammenhang mit Zahnextraktionen oder lokalen Infektionen auf. Risikofaktoren sind die Potenz des Bisphosphonats (am höchsten bei Zoledronsäure), Krebs, Strahlentherapie, Behandlung mit Chemotherapeutika oder Glukokortikoiden, Rauchen, Zahnkrankheiten und zahnärztliche Eingriffe. Die Patienten sollen über frühe Anzeichen einer Kiefernekrose wie Schmerzen in Mund oder Kiefer, Schwellungen, wunde Mundschleimhaut, Taubheits- oder Schweregefühl des Kiefers und Lockerung eines Zahnes informiert werden. Von den pharmazeutischen Unternehmern dürfen nach dem 16. Januar 2013 nur noch Bisphosphonate mit ergänzten Produktinformationen in den Verkehr gebracht werden (Pharm. Ztg. Nr. 42 vom 18. November 2012, Seite 147). H1-Antihistaminika der ersten Generation (Doxylamin, Diphenhydramin und Dimenhydrinat) müssen laut BfArM bei Säuglingen und Kleinkindern unter strenger Beachtung der Dosierungsempfehlungen und mit besonderer Vorsicht angewandt werden. Diese H1-Antihistaminika werden aufgrund ihrer Penetration in das zentrale Nervensystem zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen sowie bei Übelkeit und Erbrechen angewandt. Arzneimittel mit Doxylamin zur Behandlung von Schlafstörungen sind ab dem 6. Lebensmonat, Dimenhydrinat und Diphenhydramin zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Säuglingen ab 6 kg, respektive 8 kg Körpergewicht zugelassen. Tagesmüdigkeit, Konzentrationsschwäche, Halluzinationen, Krampfanfälle, Blasenentleerungsstörungen und Herzrhythmusstörungen können auftreten. Erhöht ist besonders bei Kleinkindern und Säuglingen das Risiko für Atmungsstörungen und Atemstillstand sowie für paradoxe Effekte wie Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angstzustände und - bei Überdosierung - für Bewusstseinstrübungen und Krampanfälle (Pharm. Ztg. Nr. 46 vom 15. November 2012, Seite 111). Einem Stufenplanbescheid des BfArM vom November zufolge sollen in die Produktinformationen Tamoxifen-haltiger Arzneimittel Hinweise auf eine mögliche reduzierte Wirksamkeit bei der Behandlung von Brustkrebs aufgenommen werden, die infolge von Wechselwirkungen mit starken Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6 (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet oder Bupropion) beziehungsweise bei Trägerinnen von Genvarianten von CYP2D6 (poor metabolizer) auftreten kann. Pharmakokinetische Interaktionen mit CYP2D6-Inhibitoren können die Plasmaspiegel der aktiven Formen von Tamoxifen (Endoxifen) um 65 bis 75 % senken. Deshalb soll die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren möglichst vermieden werden. Auch langsame Metabolisierer von CYP2D6 weisen einen niedrigeren Endoxifen-Plasmaspiegel auf. Die Konsequenzen daraus sind noch nicht geklärt. Von den pharmazeutischen Unternehmern dürfen Tamoxifen-haltige Arzneimittel ab dem 1. April 2013 nur noch mit geänderten Produktinformationen in den Verkehr gebracht werden (Pharm. Ztg. Nr. 47 vom 22. November 2012, Seite 114). Nachdem das BfArM Anfang 2012 ein Stufenplanverfahren zu sehr seltenen, potentiell lebensbedrohlichen Hautreaktionen durch Lamotrigin, Phenobarbital, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfadiazin, Meloxicam, Piroxicam und Phenytoin sowie 5 weiteren Stoffen eingeleitet hatte, ergingen im Dezember für die genannten Stoffe nun die Bescheide für die Änderungen der Produktinformationen. Zum 1. Juni 2013 sollen Hinweise auf das mögliche Auftreten von lebensbedrohlichen Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die Toxisch epidermale Nekrolyse in einem vorgeschriebenen Wortlaut aufgenommen werden (Pharm. Ztg. Nr. 51 vom 20. Dezember 2012, Seite 107).
Rechtliche Änderungen Kurz nach Inkrafttreten der neuen Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) wies die AMK auf die größere Bedeutung hin, die danach Medizinprodukten in der Apotheke zukommt. Apothekenpflichtige Medizinprodukte zählen zum Hauptsortiment und gehören zum Versorgungsauftrag der Apotheke. Medizinprodukte, die nicht der Apothekenpflicht unterliegen, gelten als apothekenübliche Waren. Damit verbunden ist eine Mitverantwortung der Apotheke für die Sicherheit von Medizinprodukten. So sind nun auch apothekenpflichtige Medizinprodukte stichprobenweise auf ordnungsgemäße Qualität zu prüfen. Apotheken sind nach der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) schon seit 2002 verpflichtet, „Vorkommnisse“ bei Medizinprodukten zu melden. Ein „Vorkommnis“ ist nach MPSV eine Fehlfunktion oder eine unsachgemäße Kennzeichnung, die „unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Patienten, eines Anwenders oder einer anderen Person“ geführt hat oder führen könnte. Vorkommnisse, von denen die Apotheke erfährt, müssen unverzüglich gemeldet werden. Apotheken können die AMK informieren, die die Meldung unverzüglich an die zuständige Behörde weiterleitet (Pharm. Ztg. Nr. 30 vom 26. Juli 2012, Seite 81). Am 26. Juli 2012 traten Änderungen des Betäubungsmittelrechts in Kraft. Neu in der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung sind folgende Höchstmengen: Cannabisextrakt (bezogen auf den ?9-Tetrahydrocannabinol-Gehalt) 1000 mg, Dexamfetamin 600 mg, Flunitrazepam 30 mg. Die Höchstmenge von Methylphenidat wurde von 2000 mg auf 2400 mg heraufgesetzt. Ab 1. Januar 2013 gilt Tilidin/Naloxon in schnell freisetzenden Darreichungsformen als Betäubungsmittel. Dies betrifft vor allem Lösungen und Tropfen. Darüber hinaus wurden in den Anlagen I und II des Betäubungsmittelgesetzes (nicht verkehrsfähige bzw. verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel) mehrere psychoaktive Stoffe wie Amphetamin-Derivate und synthetische Cannabinoide ergänzt, die im Frühwarnsystem der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht und von EUROPOL aufgefallen waren (Pharm. Ztg. Nr. 31 vom 2. August 2012, Seite 83).
Herstellerinformationen Servier Deutschland GmbH berichtete im Oktober in Abstimmung mit dem BfArM und der EMA über das Risiko ausgeprägter Hepatotoxizität unter Anwendung von Agomelatin (Valdoxan®). Das mit Melatonin verwandte Agomelatin ist zur Behandlung einer Major Depression bei Erwachsenen zugelassen. Da erhöhte Leberenzymwerte bereits bei der Markteinführung als Nebenwirkung bekannt waren, ist Valdoxan® bei eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert. Darüber hinaus wurden einige schwerwiegende Fälle von Ikterus und Leberenzymerhöhungen, Hepatitiden und einzelne Fälle von Leberinsuffizienz bekannt. Die Leberfunktion muss besonders in der Anfangsphase der Behandlung mit Agomelatin engmaschig überwacht werden. Sie soll aber auch in der Folgezeit sowie nach Dosissteigerung kontrolliert werden. Überschreiten die Transaminase-Werte das 3-fache des Normbereichs, ist Agomelatin abzusetzen. Symptome, die auf eine Lebertoxizität hindeuten, umfassen unter anderem gelbe Augen/Haut, eine Dunkelfärbung des Urins, Schmerzen im rechten Oberbauch und anhaltende, neu auftretende Müdigkeit (Pharm. Ztg. Nr. 42 vom 18. Oktober 2012, Seite 147).
Sonstige AMK-Nachrichten Auf Anregung des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) und der Drogenbeauftragten der Bundesregierung informierte die AMK zum wiederholten Mal über das Missbrauchspotential des Antitussivums Dextromethorphan. Die Ergebnisse der 37. AMK-Referenzapotheken-Umfrage zum Missbrauch von Dextromethorphan-haltigen Arzneimitteln bestätigten 2011 einen zunehmenden Missbrauch. Dextromethorphan-haltige Arzneimittel werden besonders von Jugendlichen missbräuchlich angewandt. Obwohl Dextromethorphan bei bestimmungsgemäßem Gebrauch als relativ sicher anzusehen ist, können nach starker Überdosierung lebensbedrohliche Wirkungen auftreten, wie ausgeprägte Tachykardien und Blutdruckschwankungen, Atemnot und komatöse Zustände. Bei begründetem Verdacht auf Missbrauch ist die Abgabe zu verweigern (Pharm. Ztg. Nr. 40 vom 4. Oktober 2012, Seite 111). Über vermeintliche Qualitätsmängel bei inhalativen Darreichungsformen informierte die AMK im November 2012 (siehe auch dazu ZL-Publikation in Pharm. Ztg. Nr. 10/2011, Seite 113). Häufig wurde nur die Reinigung des Mundstücks versäumt; hier können Pulverablagerungen die Wirkstoffabgabe beeinträchtigen. Die AMK empfiehlt, die Patienten bei der Erstabgabe auf die regelmäßige Reinigung des Mundstückes gemäß Herstellerempfehlung (in den Produktinformationen) hinzuweisen. Werden in der Apotheke inhalative Darreichungsformen reklamiert, sollte zunächst das Mundstück gereinigt werden. Ist der Inhalator weiterhin nicht funktionstüchtig, kann er der AMK eingesandt werden (Pharm. Ztg. Nr. 47 vom 22. November 2012, Seite 113). Tabellarische Zusammenfassung hier zum download