37/13 Information: Rote-Hand-Brief zu Zelboraf® (Vemurafenib): Risiko für eine Progression maligner Erkrankungen und des DRESS-Syndroms

InformationRote-Hand-Brief zu Zelboraf® (Vemurafenib): Risiko für eine Progression maligner Erkrankungen und des DRESS-Syndroms AMK / Die Roche Pharma AG informiert in einem Rote-Hand-Brief über zwei neu erkannte Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung des Zytostatikums Zelboraf® (Vemurafenib). Der BRAF-Serin-Threonin-Kinase-Inhibitor Zelboraf® ist angezeigt zur Monotherapie von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Im Rote-Hand-Brief wird darauf hingewiesen, dass Vemurafenib bei Patienten, bei denen zusätzlich eine vorherige oder aktuell bestehende Krebserkrankung bekannt ist, die mit einer RAS-Mutation in Verbindung steht, nur mit Vorsicht angewendet werden soll (1). Grund hierfür ist ein Bericht über einen 76 Jahre alten Patienten, bei dem Vemurafenib zur Behandlung eines fortgeschrittenen Melanoms einen beschleunigten Verlauf einer gleichzeitig beim Patienten bestehenden Leukämie zur Folge hatte (2). Die chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) war N-RAS mutiert. Spätere Untersuchungen konnten die klinischen Beobachtungen in vitro bestätigen und zeigten, dass die Gabe von Vemurafenib zu einer paradoxen Proliferation der RAS-mutierten leukämischen Zellpopulationen führte. Mechanistisch wurde die Verumafenib-vermittelte Aktivierung der extrazellulären Signal-regulierten Kinasen (ERK)-Signaltransduktion identifiziert. Die proliferative Wirkung war nach Absetzen von Vemurafenib reversibel. RAS-Proteine sind Bestandteile von intrazellulären Signalwegen und haben eine große Bedeutung bei der Vermittlung von Wachstumsfaktor-abhängigen Signalen. Es ist eine Vielzahl an Mutationen in diesem Signalweg bekannt, die mit einer ungesteuerten Zellproliferation assoziiert und in einer Vielzahl an Tumoren nachweisbar sind (3,4). Es lässt sich zusammenfassen, dass die Kenntnis um die Mutationen des BRAF-Gens, die das Valin an der Aminosäureposition 600 (V600) ersetzen, für die Indikationsstellung von Vemurafenib erforderlich ist und weitere vorherige oder andere gleichzeitige Krebserkrankungen, die mit einer RAS-Mutation in Verbindung stehen, bei der Behandlungsentscheidung mit berücksichtigt werden sollten. Als weiteres Risiko wurde das Auftreten eines Arzneimittelausschlags mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) unter Verumafenib identifiziert. Das DRESS-Syndrom ist eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion, die durch Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, hämatologische Auffälligkeiten (Eosinophilie, atypische Leukozyten) und der Beteiligung innerer Organe charakterisiert ist. Hinweise auf eine Organbeteiligung können unter anderem auffällige Leberfunktionstestergebnisse, Nierenfunktionsstörungen, eine interstitielle Pneumonitis oder Myokarditis sein. Das DRESS-Syndrom wurde etwa zwei bis sechs Wochen nach Beginn der Therapie mit dem auslösenden Arzneimittel beobachtet. Die klinische Behandlung sieht neben supportiven Maßnahmen das sofortige Absetzen des Arzneimittels vor. Die Fach- und Gebrauchsinformationen werden gegenwärtig um die neu identifizierten Risiken aktualisiert. Für weitere Fragen steht die Firma Roche Pharma AG unter der Telefonnummer 07624 14 2015 zur Verfügung.
Die AMK bittet die Apotheken, Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Zelboraf® beobachtet wurden, zu melden (www.arzneimittelkommission.de). / Quellen (1) Roche Pharma AG; Rote-Hand-Brief: Wichtige Arzneimittelwarnung: Risiko für eine Progression maligner Erkrankungen und Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) in Verbindung mit Zelboraf® (Vemurafenib):, (Korrespondenz) nachrichtlich an AMK (3. September 2013)
(2) Callahan, M.K. et al.; Progression of RAS-Mutant Leukemia during RAF Inhibitor Treatment, NEJM 2012, 367(24): 2316-2321
(3) Steelmann, L.S. et al.; Roles of the Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and sensitivity to therapy-implications for
cancer and aging. Aging 2011, 3(3): 192-222
(4) Hatzivassiliou, G. et al.; RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature Letters. 2010, 464(7287): 431-435