27/14 Informationen: Veröffentlichungen der AMK im 1. Halbjahr 2014

Veröffentlichungen der AMK im 1. Halbjahr 2014 AMK / Halbjährlich veröffentlicht die AMK Verzeichnisse ihrer Nachrichten mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze ausgewählte AMK-Nachrichten aus der ersten Jahreshälfte 2014 wieder. Die AMK-Nachrichten finden Sie auch auf der AMK-Homepage (www.arzneimittelkommission.de). In dieser Zusammenfassung tauchen wiederholt europäische Institutionen und deren Abkürzungen auf, die in der Pharmakovigilanz eine Rolle spielen:
- Die Europäische Arzneimittelagentur oder European Medicines Agency (EMA) ist verantwortlich für die wissenschaftliche Bewertung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht werden. Die EMA überwacht die Sicherheit dieser Arzneimittel und ergreift nötigenfalls Maßnahmen zu ihrer Gewährleistung. Die Arzneimittelzulassungen werden durch die Europäische Kommission oder European Commission erteilt, geändert oder widerrufen.
- Der Ausschuss für Humanarzneimittel oder Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA erarbeitet Stellungnahmen (“opinions”) der EMA zu allen Fragen in Zusammenhang mit Humanarzneimitteln.
- Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA ist für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln zuständig und für die europäischen Risikobewertungsverfahren verantwortlich.
Maßnahmen der Arzneimittelbehörden Das BfArM informierte über eine Anhörung nach Stufenplan (Stufe II) zu Limptar® N(Chininhemisulfat), das zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe zugelassen ist. Chinin kann schwere Blutbildveränderungen hervorrufen. In der Literatur und im deutschen Spontanmeldesystem sind einige teilweise tödlich verlaufene Fälle von Thrombozytopenien nach der Anwendung von Chinin gegen nächtliche Wadenkrämpfe beschrieben. Ein Hinweis auf schwere Blutbildveränderungen soll aufgenommen und der Hinweis zu Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit-Verlängerung, Torsades de pointes) überarbeitet werden. Außerdem soll Limptar® N der Verschreibungspflicht unterstellt werden. Weiterhin wird die Indikation von Limptar® N eingeschränkt: Limptar® ist künftig explizit nur bei Erwachsenen zugelassen und darf nur angewandt werden, wenn die Krämpfe besonders häufig oder schmerzhaft sind, eine behandelbare Ursache ausgeschlossen wurde und eine nicht-pharmakologische Intervention keine ausreichende Linderung bringt (Pharm. Ztg. Nr. 2 vom 9. Januar 2014, Seite 104). Das BfArM informierte über Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen Hydroxyethylstärke(HES)-haltiger Arzneimittel. Bei Patienten mit Sepsis und intensivpflichtigen Patienten wurden vermehrt Nierenschädigungen festgestellt, wenn sie HES-haltige Infusionslösungen erhalten hatten; außerdem war die Mortalität bei Patienten mit Sepsis erhöht. Die Fach- und Gebrauchsinformationen werden bis Juli 2014 an die aktuellen Erkenntnisse angepasst, unabhängig vom Gehalt an HES oder dem Molekulargewicht des eingesetzten Polymers. Zugelassen sind HES-haltige Infusionslösungen künftig zur Behandlung einer Hypovolämie bei akutem Blutverlust, wenn Kristalloide alleine als nicht ausreichend erachtet werden. Die Gegenanzeigen umfassen nun unter anderen Sepsis, Verbrennungen, intrakranielle oder zerebrale Blutungen sowie intensivpflichtige Patienten, Hyperhydratation, einschließlich Lungenödem, Dehydratation, schwere Gerinnungsstörungen, schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie Nierenersatzverfahren. Der Einsatz von HES soll bei den ersten Anzeichen einer Nierenschädigung beendet werden (Pharm. Ztg. Nr. 8 vom 20. Februar 2014, Seite 109, und Nr. 11 vom 13. März 2014, Seite 110). Der PRAC hatte im Ergebnis seiner Risikobewertung das Ruhen der Zulassung für das Osteoporosemittel Protelos® (Strontiumranelat) empfohlen, da die bekannten Risiken hinsichtlich venöser Thromboembolien, kardiovaskulärer Ereignisse und schwere Hautreaktionen in einem ungünstigen Verhältnis zum Nutzen dieses Arzneimittels stünden. Der CHMP berücksichtigte zwar diese Einschätzung des PRAC, sah aber für Patienten ohne Therapiealternative und ohne Kontraindikation ein unverändert positives Nutzen-Risiko-Profil. Protelos® ist künftig nur noch für postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und Männer mit hohem Frakturrisiko indiziert, für die Therapiealternativen wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht in Frage kommen. Als Kontraindikationen gelten ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung und unkontrollierte Hypertonie (Pharm. Ztg. Nr. 9 vom 27. Februar 2014, Seite 83). Einer PRAC-Empfehlung folgend, informierte das BfArM im März über Ergänzungen der Produktinformationen Paracetamol-haltiger Arzneimittel (Mono- und Kombinationsarzneimittel, alle Darreichungsformen). Ein Hinweis auf sehr seltene schwere Hautreaktionen sei aufzunehmen. Im europäischen Risikobewertungsverfahren wurden als sehr seltene Nebenwirkungen schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) und Akutes Generalisiertes Pustulöses Exanthem (AGEP) berichtet (Pharm. Ztg. Nr. 10 vom 6. März 2014, Seite 114). Der PRAC schloss im März eine Nutzen-Risiko-Bewertung zu Zolpidem-haltigenArzneimitteln ab. Hintergrund waren Meldungen zu Verkehrsunfällen und verminderter Verkehrsfähigkeit am Morgen nach der Einnahme von Zolpidem. Der PRAC kommt zu dem Schluss, dass das Auftreten dieser bekannten Nebenwirkung von Zolpidem durch eine Anpassung der Produktinformationen zu minimieren ist. Die empfohlene Dosis bleibt unverändert bei 10 mg; dies ist zugleich die Maximaldosis. Bei älteren Patienten oder eingeschränkter Leberfunktion wird wie bisher eine Dosisreduktion auf 5 mg empfohlen. Für mindestens 8 Stunden nach der Einnahme von Zolpidem soll weder ein Fahrzeug geführt noch eine Tätigkeit ausgeübt werden, für die eine unveränderte Aufmerksamkeit nötig ist. Während der Anwendung von Zolpidem sollen Alkohol und andere zentral dämpfend wirkende Stoffe vermieden werden (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 13. März 2014, Seite 110). Inzwischen hat sich die Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures/Human (CMDh) der EMA der Auffassung des PRAC angeschlossen. Der Durchführungsbeschluss der EU-Kommission steht noch aus (Pharm. Ztg. Nr. 11 vom 13. März 2014, Seite 110). Das BfArM informierte über Stufenplanmaßnahmen zu Pelargoniumwurzel-haltigen Arzneimitteln. Einige Einzelfallberichte zu hepatotoxischen Reaktionen unter Therapie mit Pelargoniumwurzel-Extrakten liegen im deutschen Spontanmeldesystem vor und wurden als mögliches Risikosignal gewertet. Das BfArM sieht aufgrund eines nicht ganz auszuschließenden Zusammenhangs die Aufnahme von Warnhinweisen in die Produktinformationen vor. Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Einnahme von Pelargoniumwurzel-haltigen Arzneimitteln sofort zu beenden und einen Arzt aufzusuchen, wenn Zeichen einer Leberschädigung auftreten (Pharm. Ztg. Nr. 14 vom 3. April 2014, Seite 95). Das BfArM folgte einer Empfehlung des PRAC und forderte die pharmazeutischen Unternehmer dazu auf, die Fach- und Gebrauchsinformation von Goserelin-haltigen Arzneimitteln um Hinweise auf Nebenwirkungen nach dem Absetzen zu ergänzen. Auch nach dem Absetzen kann es zu Hyperhidrose und Hitzewallungen kommen. Goserelin kann bei kontinuierlicher Anwendung die Hypophyse gegenüber Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) desensibilisieren und so die Sekretion der beiden hypophysären Hormone Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Luteinisierendes Hormon (LH) verringern. Dadurch werden die Spiegel der weiblichen und männlichen Sexualhormone (Estrogene, Progesteron, Testosteron) gesenkt (Pharm. Ztg. Nr. 15 vom 10. April 2014, Seite 103). Das BfArM widerrief im April die Zulassungen Metoclopramid-haltigerArzneimittel in
• flüssigen Zubereitungen zur oralen Anwendung in einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml,
• parenteralen Zubereitungen in einer Konzentration von mehr als 5 mg/ml und
• rektalen Zubereitungen mit einer Einzeldosis von 20 mg.
Diese sind seither nicht mehr verkehrsfähig. Alle Tropfenzubereitungen, die sämtlich 4 oder 5 mg/ml enthielten, wurden zurückgerufen. Eine umfassende Risikobewertung des CHMP hatte ergeben, dass Metoclopramid das Risiko schwerer neurologischer Nebenwirkungen wie akute extrapyramidale Störungen und irreversible tardive Dyskinesien birgt. Das Risiko für akute Dystonien ist bei hohen Dosen erhöht und bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Weil hochkonzentrierte Tropfen vor allem bei Kindern leicht versehentlich überdosiert werden, wurden hier die Zulassungen widerrufen. Die Anwendung derjenigen Metoclopramid-haltigen Arzneimittel, die im Verkehr bleiben, wurde eingeschränkt (Pharm. Ztg. Nr. 16 vom 17. April 2014, Seite 105, und Nr. 18 vom 1. Mai 2014, Seite 81). Im Mai forderte das BfArM die pharmazeutischen Unternehmer auf seiner Homepage auf, in die Produktinformationen Clindamycin-haltiger Arzneimittel die Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon) aufzunehmen. Es folgte damit einer Empfehlung des PRAC, der im Ergebnis von Signalbewertungen festgestellt hatte, dass bei gleichzeitiger Behandlung eine verstärkte Blutgerinnungshemmung auftreten kann. Die Blutgerinnungswerte (INR, PT) sollen daher engmaschig kontrolliert werden, wenn gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten und Clindamycin behandelt wird (Pharm. Ztg. Nr. 20 vom 15. Mai 2014, Seite 106). Einem Beschluss des PRAC folgend, ordnete das BfArM im Mai die Aufnahme zusätzlicher Informationen in die Fachinformationen von Simvastatin-haltigenArzneimitteln an. Darin wird die Bedeutung von Polymorphismen des organischen Anion-Transporters OATP1B1 für Myopathien und Rhabdomyolysen beschrieben. Patienten mit einer bestimmten Mutation des SLC01B1-Gens (c.521T>C) haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatin, weil dieses Gen ein weniger aktives OATP1B1 kodiert. Patienten, die homozygot in Bezug auf diese Mutation sind, haben im Schnitt eine auf mehr als das Doppelte erhöhte Simvastatin-Bioverfügbarkeit. Patienten, die mit 80 mg Simvastatin behandelt wurden und Träger dieser Mutation sind, weisen ein erhöhtes Risiko für Rhabdomyolysen und Myopathien auf. Vor der Verordnung von Simvastatin 80 mg soll die Genotypisierung des Patienten in Betracht gezogen werden; hohe Dosen bei identifizierten homozygoten Trägern des genannten Allels sind zu vermeiden. Das Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Prävalenz von ungefähr 18 Prozent (homo- und heterozygote Träger). Aus der Abwesenheit der Mutation darf nicht geschlossen werden, dass keine Myopathie auftreten kann (Pharm. Ztg. Nr. 20 vom 15. Mai 2014, Seite 105).
Arzneimittel-Diebstähle Im April wurde bekannt, dass in Italien viele hochpreisige Arzneimittel gestohlen und teilweise von Parallelimporteuren bezogen wurden, die diese in Deutschland und anderen EU-Staaten vertrieben haben. Im Verlauf der letzten Wochen wurden etliche Chargen der gestohlenen Arzneimittel bekannt gegeben und zurückgerufen beziehungsweise sind in Quarantäne zu stellen: Alimta® (Pemetrexed), Avastin® (Bevacizumab) 100 mg und 400 mg, Herceptin® (Trastuzumab) 150 mg Infusionslösungskonzentrat i.v., Humatrope®(Somatropin), Mabthera® (Rituximab) 100 mg und 500 mg, Remicade® (Infliximab) 100 mg Infusionslösungskonzentrat. Weitere Arzneimittel könnten betroffen sein; die Chargennummern sind aber derzeit vielfach nicht bekannt. Vom Originalanbieter bezogene Ware ist nicht betroffen. Derzeit gibt es keine Hinweise auf gesundheitliche Schädigungen durch Arzneimittel der bisher genannten Chargen. Allerdings wurde zumindest Herceptin® offenbar manipuliert: Eine der Fälschungen enthielt kein Trastuzumab, sondern Ceftriaxon. Andere enthielten statt des lyophilisierten Pulvers eine Flüssigkeit. Die Zusammensetzung dieser Flüssigkeiten wurde bisher noch nicht in allen Fällen ermittelt. Großhandel, Apotheken, Krankenhäuser und Ärzte sollen zum Schutz der Patientinnen und Patienten verdächtige Arzneimittel, die aus Italien stammen, vorsorglich auf Manipulationen untersuchen und Verdachtsfälle den zuständigen Landesbehörden beziehungsweise (Apotheken) der AMK melden. Hinweise können Unstimmigkeiten oder Manipulationen der Verpackung, des Arzneimittels oder der Lieferscheine sein. Die Ermittlungs- und Überwachungsbehörden arbeiten an der umfassenden Aufklärung und Bewältigung des Verbrechens (Pharm. Ztg. Nr. 17 vom 24. April 2014, Seiten 97 und 98, Nr. 23 vom 5. Juni 2014, Seite 109). Am 29. Mai 2014 wurden bei einem Logistikunternehmen in Deutschland Arzneimittel verschiedener Hersteller in größerer Menge gestohlen. Etliche Hersteller informierten inzwischen über betroffene Arzneimittel und Chargen. Auch hier ist damit zu rechnen, dass noch weitere Arzneimittel betroffen sind. Die AMK empfiehlt, den Lagerbestand hinsichtlich der genannten Chargen zu überprüfen und bei Wareneingang nach dem 29. Mai 2014 bei diesen Chargen vor der Abgabe verstärkt auf Unstimmigkeiten und Manipulationen zu achten. Im begründeten Verdachtsfall und wenn den Apotheken Ware außerhalb der üblichen Vertriebskette angeboten wird, ist die zuständige Behörde und die AMK zu informieren (Pharm. Ztg. Nr. 23 vom 5. Juni 2014, Seiten 110 und 112, Nr. 24 vom 12. Juni 2014, Seiten 92, 94, 95, 97, 99 und 100 und Nr. 25 vom 19. Juni 2014, Seite 97 bis 105).
Informationen der Hersteller Die Zulassungsinhaber kombinierter hormonaler Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol oder Estradiol sowie Chlormadinon, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Etonogestrel, Gestoden, Nomegestrol, Norelgestromin oder Norgestimat enthalten, informierten über das Thromboembolie-Risiko in Abhängigkeit des eingesetzten Gestagens und der individuellen Risikofaktoren. Die EMA hatte das Nutzen-Risiko-Profil von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva unter besonderer Berücksichtigung des Risikos für venöse Thromboembolien (VTE) bewertet. Kombinierte hormonale Kontrazeptiva, die Levonorgestrel, Norethisteron oder Norgestimat enthalten, weisen anscheinend das niedrigste VTE-Risiko auf. Zu einigen Gestagenen liegen derzeit keine ausreichenden Daten für eine Beurteilung des VTE-Risikos vor. Das VTE-Risiko ist im ersten Jahr der Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums beziehungsweise nach einem erneuten Beginn der Anwendung am höchsten. Verglichen mit einer Schwangerschaft und der Postpartalphase ist das VTE-Risiko jedoch generell niedriger. Auch das Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE) ist unter Anwendung von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva erhöht; die verfügbaren Daten lassen derzeit bei niedrig dosierten kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol < 50 µg) keine Unterschiede hinsichtlich des Risikos für ATE erkennen. Individuelle Risikofaktoren der Anwenderinnen (Thromboembolie oder Thromboembolie in der Vorgeschichte, Herzinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris, Blutgerinnungsstörungen, Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen, Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung, ausgeprägte Hypertonie, schwere Dyslipoproteinämie oder größerer bevorstehender chirurgischer Eingriff, längere Immobilisierung) sind vor der Erstverschreibung und auch danach regelmäßig zu prüfen und die Anwenderinnen über die Symptome einer VTE beziehungsweise ATE (zum Beispiel starke Schmerzen oder Schwellungen eines Beins, die von Druckschmerz, Erwärmung oder Änderung der Hautfarbe des Beins begleitet sein können, plötzliche unerklärliche Atemnot, starker Brustschmerz) oder eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls aufzuklären. Liegen Risikofaktoren für eine VTE oder ATE vor, sollen kombinierte hormonale Kontrazeptiva nicht angewendet werden (Pharm. Ztg. Nr. 6 vom 6. Februar 2014, Seite 119). Die Firma Chugai Pharma Marketing Ltd. informierte durch einen Rote-Hand-Brief über das mögliche Auftreten eines kapillären Leck-Syndroms (capillary leak syndrome, CLS) nach Anwendung von Granocyte® (Lenograstim). Bei einem CLS tritt durch eine stark erhöhte Permeabilität der Kapillaren massiv Plasma in das Interstitium aus. Dadurch kommt es zu Episoden eines schweren hypovolämischen Schocks mit generalisiertem Ödem, Hypotonie, Hypoalbuminämie und Hämokonzentration. Die Episoden dieses schweren Krankheitsbildes variieren hinsichtlich Häufigkeit und Schweregrad und können tödlich verlaufen. Personen, die Lenograstim erhalten, sind bezüglich CLS-Symptomen engmaschig zu überwachen. Treten diese auf, soll sofort symptomatisch behandelt werden. Patienten und gesunde Spender sollen ihren Arzt kontaktieren, wenn sie folgende Symptome entwickeln: Generalisierte Schwellungen, lokale Anschwellungen (was verbunden sein kann mit seltenerem Wasserlassen), Atemnot, Schwellungen im Bauchraum und Müdigkeit (Pharm. Ztg. Nr. 13 vom 27. März 2014, Seite 123).
In eigener Sache Anfang des Jahres wurden neue Online-Berichtsbögen für die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen und Qualitätsmängel auf die AMK-Homepage (www.arzneimittelkommission.de) gestellt. Die Qualität der Meldungen über Online-Berichtsbögen erwies sich bei einer internen Untersuchung besser als die handschriftlich ausgefüllter Berichtsbögen. Dies liegt sicher unter anderem daran, dass bei den Online-Berichtsbögen das Ausfüllen der Pflichtfelder geprüft wird. Die PDF-Berichtsbögen, die an gleicher Stelle auf der Homepage der AMK zu finden sind, können nach wie vor verwendet werden. Diese können jedoch nicht ohne Weiteres elektronisch weiterverarbeitet werden. Die AMK bittet daher die Apotheken, vorzugsweise über die Online-Berichtsbögen zu melden (Pharm. Ztg. Nr. 2 vom 9. Januar 2014, Seite 103).
Sonstige AMK-Nachrichten Das BfArM warnte durch eine Pressemitteilung vor der Anwendung von „Miracle Mineral Supplement“ (MMS), das in E-Mails und im Internet als Mittel gegen Krebs, Malaria, chronische Infektionen und weitere Krankheiten beworben wird. Es werde als nicht zugelassenes Arzneimittel eingestuft. MMS enthält Natriumchlorit, welches in Wasser gelöst und mit einer Säure versetzt das ätzend wirkende Chlordioxid freisetzt. Die Anwendung ist mit erheblichen Gesundheitsgefahren verbunden. Das BfArM stehe in engem Austausch mit den in Deutschland für die Überwachung des Arzneimittelverkehrs zuständigen Landesbehörden, die für eine Unterbindung des Verkehrs mit nicht zugelassenen Arzneimitteln zuständig sind (Pharm. Ztg. Nr. 23 vom 5. Juni 2014, Seite 109). Tabellarische Zusammenfassung hier zum Download/fileadmin/user_upload/assets/Arzneimittelkommission/PDF/Sonstiges_Anhaenge_fuer_Nachrichten/14_27_Tabelle_pdf_Halbjahreszusammenfassung_AMK.pdf