AMK-Infos im 2. Halbjahr 2010

Regelmäßig veröffentlicht die Geschäftsstelle der AMK Listen ihrer Nachrichten aus dem letzten Halbjahr mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung. Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze die AMK-Nachrichten wieder, die längerfristig von Bedeutung sein können.

Maßnahmen der Arzneimittelbehörden

Die Zulassungen beziehungsweise Registrierungen von Arzneimitteln mit Asarum (Aristolochiaceae) wurden widerrufen (Pharmazeutische Zeitung Nr. 30 vom 29. Juli, Seite 136). Die Pflanzen dieser Gattung enthalten die genotoxische und kanzerogene Aristolochiasäure. Das BfArM wies ausdrücklich darauf hin, dass dies auch diejenigen Homöopathika betrifft, die auf Grund § 38 Absatz 1 AMG von der Pflicht zur Registrierung freigestellt sind (sogenannte 1000er Regel). Auch die Abgabe Aristolochiasäure-haltiger Drogen im Handverkauf ist als bedenklich nach § 5 Absatz 1 AMG anzusehen.

Die Hersteller Ketoprofen-haltiger Arzneimittel zur topischen Anwendung informierten in einem gemeinsamen Rote-Hand-Brief über Photosensitivitätsreaktionen (Pharmazeutische Zeitung Nr. 32 vom 12. August, Seite 97). Das CHMP war bei einer Neubewertung dieser Arzneimittel zu dem Schluss gekommen, dass das Nutzen-Risiko-Profil dieser Arzneimittel trotz dieser bedeutsamen unerwünschten Arzneimittelwirkung positiv bleibt. Die Produktinformationen sollten EU-weit entsprechend aktualisiert werden: Patienten, die topisches Ketoprofen anwenden, sollen die Hände nach dem Aufbringen des Gels gründlich waschen. Die behandelten Hautareale sollen vor UVA-Strahlung und Sonnenlicht geschützt werden. Auch nach Ende der Behandlung muss dies noch zwei Wochen fortgeführt werden. Topisches Ketoprofen soll nicht unter Okklusionsverbänden verwendet werden. Die Behandlung muss umgehend beendet werden, wenn irgendeine Art von Hautreaktion auftritt.

Per AMK-Phagro-Schnellinformation informierten wir im September über die Anordnung des BfArM zur Vertriebseinstellung Rosiglitazon-haltiger Arzneimittel zum 1. November 2010. Damit wurde eine Empfehlung des CHMP umgesetzt. Das gesundheitliche Nutzen-Risiko-Verhältnis in Bezug auf kardiovaskuläre Risiken wurde negativ beurteilt. Neue Erkenntnisse deuteten - verglichen mit anderen Antidiabetika - konsistent auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Rosiglitazon hin. Damit lägen auch keine Belege dafür vor, dass die Anwendung von Rosiglitazon Diabetes-assoziierte kardiovaskuläre Risiken mindere (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 39 vom 30. September, Seite 123).

In die Produktinformationen Nitrofurantoin-haltiger Arzneimittel sollen einer Stufenplan-Information des BfArM zufolge Hinweise auf das Risiko von schweren Lungenreaktionen aufgenommen werden, da unter der Anwendung von Nitrofurantoin akute, subakute und chronische Lungenreaktionen mit Atemnot, Husten, Lungeninfiltrationen und Fieber beobachtet wurden (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 39 vom 30. September, Seite 124). Die Hersteller hatten vier Wochen Gelegenheit, zu den Textvorgaben des BfArM Stellung zu nehmen.

Im Oktober teilte die EMA mit, dass Nutzen und Risiken von Bezafibrat, Ciprofibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil neu bewertet worden seien. Spezielle Sicherheitsbedenken gegen diese Fibrate bestünden nicht. Dennoch sollen sie nur als Mittel der zweiten Wahl eingesetzt werden: Die lipidsenkende Wirkung der Fibrate ist zwar gut belegt, aber ihr Langzeitnutzen im Hinblick auf harte Endpunkte wie kardiovaskuläre Mortalität ist weniger gut dokumentiert als bei den Statinen. Künftig sollen Fibrate ausschließlich dann eingesetzt werden, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 43 vom 28.Oktober, Seite 127).

Eine Information des BfArM über die Bedeutung von CYP2D6 für die Wirksamkeit von Tamoxifen beim Mammakarzinom gaben wir in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 45 vom 11. November, Seite 129, wieder. Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und starken CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet und Bupropion soll möglichst vermieden werden, weil dabei eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann. Außerdem kann ein Polymorphismus von CYP2D6 mit einem unterschiedlich starken Ansprechen auf Tamoxifen assoziiert sein: Langsame Metabolisiererinnen von CYP2D6 sprechen möglicherweise weniger gut an. Die derzeit vorliegenden Daten zeigen aber keinen klaren klinischen Nutzen einer Testung von CYP2D6.

Das BfArM informierte am 15. November 2010 über eine Neubewertung Isotretinoin-haltiger Arzneimittel hinsichtlich schwerer Hautreaktionen durch die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP. Nach Markteinführung wurde über Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch-epidermale Nekrolyse berichtet. Die Produktinformationen sollen um entsprechende Warnhinweise ergänzt werden. Zur Begründung wurde auf den Bewertungsbericht der PhVWP vom März 2010 verwiesen, der auf der Webseite des BfArM (www.bfarm.de) unter Pharmakovigilanz/Stufenplanverfahren/Isotretinoin veröffentlicht ist. Die betroffenen Hersteller hatten acht Wochen Gelegenheit zur Stellungnahme (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 47 vom 25. November, Seite 143). Die Zulassungen Gadolinium-haltiger Kontrastmittel (Gadodiamid, Gadopentetsäure, Gadobensäure, Gadoxetsäure, Gadoteridol, Gadobutrol, Gadotersäure) wurden zum 1. Dezember 2010 geändert. Die Zulassungsinhaber wurden verpflichtet, dem CHMP eine jährliche kumulative Gesamtbetrachtung zu Fällen von nephrogenen systemischen Fibrosen (NSF) vorzulegen. Die Langzeitakkumulation von Gadolinium im menschlichen Knochen soll ebenso untersucht werden wie Kofaktoren, die das Risiko von NSF erhöhen können, und entsprechende Biomarker. Zur Sicherstellung einer Rückverfolgbarkeit sollen ab dem 31. Dezember 2010 zusätzlich einheitliche ablösbare Etiketten mit Angabe des Arzneimittelnamens eingeführt werden (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 36 vom 9. September, Seite 107, und Nr. 37 vom 16. September, Seite 129).

Rote-Hand-Briefe und weitere Informationen von pharmazeutischen Unternehmern

Über das Risiko einer QT-Verlängerung durch Invirase® (Saquinavir) informierte die Roche Pharma AG durch eine Rote-Hand-Brief (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 28 vom 15. Juli, Seite 102). Der HIV-Protease-Hemmer ist kontraindiziert bei angeborener oder erworbener QT-Verlängerung oder anderen Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien, darunter die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das QT- und/oder PR-Intervall verlängern. Die Kombination mit Arzneimitteln, die die Plasmakonzentration von Saquinavir erhöhen, soll vermieden werden, wenn alternative Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn Arrhythmien, QT- oder PR-Verlängerungen auftreten.

Über ein erhöhtes Risiko für sekundäre Neoplasien bei Kindern durch Dexrazoxan (Cardioxane®) informierte die Firma Novartis Pharma GmbH (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 30 vom 29. Juli, Seite 101). Dexrazoxan ist ein Analogon der Ethylendiamintetraessigsäure mit Topoisomerase-II-hemmender Aktivität. Bei Kindern kann die Inzidenz von sekundären Neoplasien ansteigen, wenn Cardioxane® einem Behandlungsschema mit mehreren Chemotherapeutika, vor allem multiplen Topoisomerase-II-Inhibitoren, hinzugefügt wird.

Bei einer Langzeittherapie mit Vfend® (Voriconazol) traten wenige Fälle von Plattenepithelkarzinomen der Haut bei Patienten auf, die phototoxische Reaktionen und zusätzliche Risikofaktoren einschließlich einer Immunsuppression aufwiesen. Die Pfizer Pharma GmbH wies in einem mit den Zulassungsbehörden abgestimmten Brief Ärzte und Ärztinnen darauf hin, dass die Patienten während einer Behandlung mit Voriconazol eine intensive oder längere Sonnenlichtexposition vermeiden, schützende Bekleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit angemessenem Lichtschutzfaktor verwenden sollen. Die Behandlung soll so kurz wie möglich dauern. Eine Therapie über länger als sechs Monate soll nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es ist allerdings nicht klar, ob Voriconazol zur Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms beiträgt (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 38 vom 23. September, Seite 116).

Die Firma Sanofi-Aventis informierte Ärzte und Ärztinnen in Absprache mit den Zulassungsbehörden über mögliche Gehirn-Anomalien durch das Antiepileptikum Vigabatrin (Sabril®) (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 41 vom 14. Oktober, Seite 149). Vor allem bei Kleinkindern, die wegen infantiler Spasmen hohe Vigabatrin-Dosen erhielten, wurden magnetresonanztomographisch (MRT) Gehirn-Anomalien gefunden. Im Allgemeinen verschwanden sie, wenn Vigabatrin abgesetzt wurde, manchmal auch unter fortgesetzter Therapie. Außerdem wurden bei Kindern mit infantilen Spasmen motorische Auffälligkeiten wie Dystonie, Dyskinesie und erhöhter Muskeltonus beschrieben, die zusammen mit den pathologischen MRT-Befunden auftraten. Ätiologie und Kausalität sowie die klinische Bedeutung sind noch ungeklärt. Wenn unter Vigabatrin Bewegungsstörungen neu auftreten, wird empfohlen, eine Dosisreduktion oder ein graduelles Beenden der Therapie zu erwägen.

Einer Information der Roche Pharma AG zufolge wurde im Mai 2009 die Haltbarkeitsfrist von Tamiflu® Kapseln (Oseltamivir) von 5 auf 7 Jahre verlängert. Außerdem wurde der Lagerungshinweis 'Nicht über 25°C lagern' in die Produktinformationen aufgenommen. Für den Fall einer Influenza-Pandemie hatten die Gesundheitsbehörden für bereits im Verkehr befindliche Tamiflu®-Packungen mit 5-jähriger Haltbarkeit Empfehlungen für den Gebrauch auch nach Ablauf des Haltbarkeitsdatums gegeben. Da die WHO die Influenza-Pandemie im August für beendet erklärt hat, sind die Voraussetzungen für diese Empfehlung entfallen. Tamiflu® Kapseln dürfen generell nur dann in Verkehr gebracht werden, wenn das aufgedruckte Haltbarkeitsdatum nicht überschritten ist (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 44 vom 4. November, Seite 119).

Anaphylaktische Reaktionen unter RoActemra® (Tocilizumab) waren das Thema eines Rote-Hand-Briefs der Roche Pharma AG (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 48 vom 2. Dezember, Seite 126). Überempfindlichkeitsreaktionen bzw. schwerwiegende Infusionsreaktionen in Zusammenhang mit Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderten, wurden in klinischen Prüfungen bei 0,3 Prozent der Patienten berichtet. Diese Reaktionen können bei Patienten, die während vorangegangener Infusionen überempfindlich reagierten, trotz Vorbehandlung mit Glukokortikoiden und Antihistaminika schwerer und potenziell tödlich verlaufen. Bei der Anwendung von Tocilizumab muss daher bei allen Patienten während und nach der Gabe von Tocilizumab aufmerksam auf Zeichen einer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie geachtet werden. Im Fall einer anaphylaktischen Reaktion müssen geeignete Behandlungsmöglichkeiten zum sofortigen Gebrauch zur Verfügung stehen. Wenn eine Anaphylaxie oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss Tocilizumab umgehend abgebrochen und dauerhaft abgesetzt werden.

Über Kiefernekrosen in Verbindung mit Bevacizumab (Avastin®) bei Krebspatienten, die gleichzeitig oder früher Bisphosphonate erhielten, informierte die Roche Pharma AG (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 48 vom 2. Dezember, Seite 125). Die Behandlung mit Avastin® ist möglicherweise ein zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung von Kiefernekrosen. Vor einer Behandlung mit Bevacizumab sollen deshalb zahnmedizinische Untersuchungen erwogen werden. Bei Roche wurden für Avastin® 55 Fälle von Kiefernekrosen erfasst. Die Meldehäufigkeit ist mit weniger als einem Fall von 10000 Behandelten gering. Bisphosphonate haben sehr lange Halbwertszeiten und können noch Monate nach dem Absetzen im Knochengewebe wirksam bleiben.

Auch unter einer Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib (Sutent®) wurden Kiefernekrosen festgestellt, wenn die Patienten außerdem intravenös Bisphosphonate erhielten. Dies teilte die Pfizer Pharma GmbH in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden in einem Rote-Hand-Brief mit (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 49, vom 9. Dezember, Seite 111). Eine Behandlung mit Sunitinib könnte ein zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Kiefernekrose sein. Vor einer Behandlung mit Sunitinib soll eine zahnärztliche Kontrolle und Überwachung erwogen werden. Die Fachinformation von Sutent® wird entsprechend aktualisiert.

Die Amgen GmbH informierte in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden durch einen Rote-Hand-Brief über eine neue Anwendungsbeschränkung des Thrombopoetin-Agonisten Romiplostim (Nplate®): Bei leberinsuffizienten Patienten, die mit Thrombopoetin-Agonisten behandelt wurden, wurden Pfortaderthrombosen beobachtet. Romiplostim soll daher in der Regel nicht bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 51/52 vom 23. Dezember, Seite 113).

Die Pfizer Pharma GmbH informierte Ende 2010 über die weltweite Marktrücknahme von Thelin® (Sitaxentan) wegen nicht vorhersehbarer Verläufe schwerwiegender Leberschäden. Ein neu erkanntes idiosynkratisches Muster der Leberschädigung in Verbindung mit Sitaxentan ist nicht auszuschließen. Der Effekt scheint nicht mit erkennbaren Risikofaktoren assoziiert zu sein und kann auch bei Routinekontrollen nicht mit Sicherheit erkannt werden. Die Leberschädigung hat sich, zumindest in einigen Fällen, auch nach Absetzen von Sitaxentan nicht zurückgebildet. Auch angesichts der Verfügbarkeit von alternativen Behandlungsmöglichkeiten (z. B. die Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan und Ambrisentan) kam Pfizer zu dem Ergebnis, dass der Nutzen von Thelin® das Risiko nicht mehr überwiegt. Seit der Marktzulassung war bekannt, dass Sitaxentan mit einer Lebertoxizität assoziiert ist (Pharmazeutischen Zeitung Nr. 51/52 vom 23. Dezember, Seite 114).

Informationen der AMK

Über Probleme mit kindersicheren Blisterpackungen informierten wir in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 33 vom 19. August, Seite 121: Für feste orale Darreichungsformen werden auf Grund von Auflagen des BfArM verschiedene Formen von kindersicheren Blisterpackungen verwendet. Diese unterscheiden sich von anderen Blistern durch undurchsichtiges Material und/oder besonders feste Deckfolien. Bei (Re-)Importpräparaten, die im Ausland nicht kindersicher in Verkehr gebracht werden müssen, werden sogenannte Blisterhauben aufgeschweißt und Aufkleber mit Hinweisen in deutscher Sprache aufgebracht, um den hiesigen Anforderungen an die Kindersicherheit zu genügen. Die Folien dieser Packungen lassen sich entsprechend schwerer durchdrücken. Menschen mit körperlichen Einschränkungen gelingt dies häufig nicht, so dass derartige Packungen in Unkenntnis der Tatsache, dass es sich um eine kindersichere Blisterverpackung handelt, gelegentlich bei der AMK beanstandet werden. Die Blisterfolie soll in solchen Fällen vor der Entnahme etwas angeritzt werden.

In der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 43 vom 28. Oktober, Seite 127, wiesen wir darauf hin, dass in Wochendosiersystemen auf die Arzneimittelstabilität geachtet werden muss: Werden Arzneimittel in Tablettenboxen, Dispenser, Dosetts usw. überführt, muss zuvor sicher gestellt sein, dass dabei keine Qualitätsminderung eintritt. Unter Punkt 6.4 der Fachinformationen „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“ ist angegeben, welche Lagerungsbedingungen eingehalten werden müssen, zum Beispiel „in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen“. In den Gebrauchsinformationen findet sich diese Angabe unter Punkt 5. Die richtigen Lagerungsbedingungen können nicht (nur) vom Wirkstoff abgeleitet werden, sondern sind produktspezifisch. Schreibt der Hersteller für sein Arzneimittel die Lagerung in der Originalverpackung vor, so ist für die Überführung in ein Dosiersystem nur das Ausschneiden einzelner Blister möglich. Auf eventuell erforderlichen Lichtschutz ist ebenso zu achten.

Im Juni hat die Geschäftsstelle der AMK ihr Qualitätsmanagement auf die neue DIN EN ISO 9001:2008 Norm umgestellt und wurde rezertifiziert (Pharmazeutische Zeitung Nr. 31 vom 5. August, Seite 99). Mit der Rezertifizierung hat die Geschäftsstelle nachgewiesen, dass die internen Betriebsabläufe des Qualitätsmanagements den hohen Ansprüchen der ISO-Norm entsprechen. Die Zertifizierung bezieht sich auf folgende Abläufe:
- die Bearbeitung von Meldungen aus Apotheken über Arzneimittelrisiken,
- die Bewertung von Arzneimittelrisiken,
- das Erteilen von Untersuchungsaufträgen an das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker,
- die Erstellung von Informationen an Apotheken, Hersteller und Behörden sowie
- die Bewertung von Rezepturarzneimitteln im Hinblick auf Bedenklichkeit. Verschreibungspflicht

Am 1. August 2010 trat die Neunte Verordnung zur Änderung der Arzneimittel-Verschreibungsverordnung in Kraft. Außer der Aufnahme von neu zugelassenen Arzneimitteln und einer Reihe von redaktionellen Anpassungen ohne Änderung des materiellen Rechts wurde Fluorescein zur parenteralen Anwendung der Verschreibungspflicht unterstellt, da das intravenös angewandte Diagnostikum zur Angiographie des Augenhintergrundes schwere unerwünschte anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Die Empfehlungen Verschreibungspflichtausschusses vom Januar 2010, wonach für die bisher (teilweise) verschreibungsfreien Analgetika Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Phenazon und Propyphenazon vergleichbare maximale verschreibungsfreie Packungsgrößen eingeführt werden sollten, sind weiterhin in der Abstimmungsphase.