20. Juli 2010

AMK-Infos im 1. Halbjahr 2010

Regelmäßig veröffentlicht die Geschäftsstelle der AMK (Eschborn) Listen ihrer Nachrichten aus dem letzten Halbjahr mit dem Titel, der PZ-Fundstelle und dem Grund der Veröffentlichung (siehe Tabelle im Serviceteil der Print-Ausgabe). Die folgende Zusammenfassung gibt in Kürze die AMK-Nachrichten wieder, die längerfristig von Bedeutung sein können.

Arzneimittelbehörden

Die EMA empfahl im Januar das Ruhen der Zulassung Sibutramin-haltiger Arzneimittel in der EU (Pharmazeutische Zeitung Nr. 4 vom 28. Januar 2010, Seite 141). Alle Chargen des Arzneimittels Reductil® der Firma Abbott wurden zurückgerufen. Die sogenannte SCOUT-Studie (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial), in der Patienten mit Übergewicht und kardiovaskulären Risikofaktoren über einen Zeitraum von etwa fünf Jahren mit Sibutramin oder Placebo behandelt wurden, hatte gezeigt, dass Sibutramin das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse erhöht. Zugleich war der Nutzen in diesem Risikokollektiv gering.

Die EMA hat den immunsuppressiv wirkenden monoklonalen Antikörper Natalizumab (Tysabri®) im Hinblick auf das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) neu bewertet (Pharmazeutische Zeitung Nr. 5 vom 4. Februar 2010, Seite 111). Sie geht bislang davon aus, dass der Nutzen von Natalizumab bei hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose das Risiko überwiegt. Offenbar ist aber das Risiko einer PML nach zweijähriger Therapiedauer erhöht. Bis heute sind unter Natalizumab 31 Patienten an PML erkrankt. Eine PML muss im Verlauf der Natalizumab-Behandlung frühzeitig erkannt werden, damit das Arzneimittel umgehend abgesetzt wird. Die Patienten sollen zu Beginn der Therapie und noch einmal nach zwei Jahren ein Formular unterschreiben, in dem sie bestätigen, dass sie das PML-Risiko mit ihrem Arzt eingehend diskutiert haben.

Einer Information auf der BfArM-Homepage zufolge war in einer kanadischen Studie bei gleichzeitiger Behandlung mit Tamoxifen und Paroxetin, einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die Brustkrebssterblichkeit erhöht (Pharmazeutische Zeitung Nr. 12 vom 25. März 2010, Seite 111). Sowohl Tamoxifen als auch Paroxetin werden über das Cytochrom-P-450-System der Leber metabolisiert. Das Prodrug Tamoxifen wird durch CYP2D6, das durch Paroxetin gehemmt wird, in seine aktiven Metaboliten umgewandelt. Auch für den SSRI Fluoxetin gebe es Hinweise auf diese mögliche Interaktion. Dem BfArM zufolge werden SSRI in Deutschland zunehmend in Kombination mit Tamoxifen eingesetzt, da Depressionen während einer Hormontherapie und bei onkologischen Patienten gehäuft auftreten. Außerdem werden SSRI off-label bei Hitzewallungen unter Tamoxifen angewendet. Auf EU-Ebene werden sowohl potentielle Wechselwirkungen von Tamoxifen mit CYP2D6-Inhibitoren als auch der mögliche Effekt von CYP2D6-Genvarianten auf das Ansprechen von Brustkrebs auf Tamoxifen diskutiert. In einer gemeinsamen Stellungnahme mit der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft hatte die AMK zuvor (Pharmazeutische Zeitung Nr. 9 vom 4. März 2010, Seite 31) auf das mögliche Risiko aufmerksam gemacht.

Im April referierten wir folgende Information von der BfArM-Homepage: 2009 wurde vermehrt ein vermuteter Missbrauch Dextromethorphan-haltiger Arzneimittel berichtet (Pharmazeutische Zeitung Nr. 16 vom 22. April 2010, Seite 122). Das zentrale Antitussivum Dextromethorphan ist für die kurzzeitige, symptomatische Behandlung eines unproduktiven Reizhustens zugelassen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung ist es sicher und unbedenklich. In Deutschland war Missbrauch bisher nur in geringem Umfang bekannt, denn Dextromethorphan hat ein sehr schwaches Abhängigkeitspotential. Besonders bei Missbrauch mit massiver Überdosierung können aber teils lebensbedrohliche Effekte wie ausgeprägte Tachykardien, massiver Blutdruckanstieg, Atemnot und Koma auftreten. Dextromethorphan-haltige Arzneimittel sind apothekenpflichtig. Erhöhte Aufmerksamkeit ist daher nötig, wenn Dextromethorphan-haltige Arzneimittel wiederholt oder in ungewöhnlichen Mengen in der Apotheke verlangt werden. Sie sollen möglichst nicht an Jugendliche abgegeben werden; stattdessen sollten rezeptfreie Alternativpräparate empfohlen werden. Wir wiesen zusätzlich auf Paragraph 17 Absatz 8 der Apothekenbetriebsordnung hin, wonach das pharmazeutische Personal „einem erkennbaren Arzneimittelmissbrauch in geeigneter Weise entgegenzutreten“ hat und bei begründetem Verdacht auf Missbrauch die Abgabe verweigern muss.

Anfang Mai hat das BfArM mit sofortiger Wirkung die Zulassungen aller Bufexamac-haltigen Arzneimittel widerrufen (Pharmazeutische Zeitung Nr. 19 vom 13. Mai 2010, Seite 119 und Nr. 21 vom 27. Mai 2010, Seite 95). Die AMK informierte umgehend alle Apotheken durch eine AMK-Phagro-Schnellinformation. In der Folge wurden alle Präparate und Rezeptursubstanzen zurückgerufen. Im September 2002 hatte das BfArM ein Stufenplanverfahren eingeleitet und im November 2009 einen Widerruf der Zulassungen angekündigt. Daraufhin hatten die Hersteller auf ihre Zulassungen verzichtet, was jedoch eine zweijährige Abverkaufsfrist erlaubt hätte. Im April 2010 hatte der CHMP der EMA den Widerruf der Zulassungen empfohlen. Das BfArM hat dann nach Paragraph 31 Absatz 4 Satz 2 AMG festgestellt, dass eine Voraussetzung nach Paragraph 30 AMG für den Widerruf der Zulassungen Bufexamac-haltiger Arzneimittel vorgelegen hat. Grund war die hohe Sensibilisierungsrate auf Bufexamac, die höher liegt als die von Lokalkortikoiden, der therapeutischen Alternative. Häufig treten massive, generalisierte Reaktionen auf, die teilweise eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden oder eine Hospitalisierung erfordern; die Wirksamkeit Bufexamac-haltiger Arzneimittel sei in den beanspruchten Indikationen nicht ausreichend belegt.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin): In Stufe II eines Stufenplanverfahrens forderte das BfArM die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer auf, zusätzliche Warnhinweise und Nebenwirkungen in die Produktinformationen aufzunehmen: Gedächtnisverlust, sexuelle Störungen, Depressionen und interstitielle Pneumopathie. Diese werden als mögliche Klasseneffekte der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angesehen (Pharmazeutische Zeitung Nr. 16 vom 22. April 2010, Seite 121 und 95-96).

 

Rote-Hand-Briefe und weitere Informationen von pharmazeutischen Unternehmern

Über eine Erweiterung der Kontraindikationen von Regranex® (Becaplermin) Gel 0,01 % auf maligne Krankheiten informierte die Firma Janssen-Cilag durch einen Rote-Hand-Brief (Pharmazeutische Zeitung Nr. 11 vom 18. März 2010, Seite 127): Das Arzneimittel ist zugelassen zur Heilungsförderung in Verbindung mit einer Wundbehandlung bei tiefen, neuropathischen, chronischen, diabetischen Ulzera bis zu maximal 5 cm2. In einer retrospektiven Studie zeigte sich ein erhöhtes Risiko hinsichtlich der Tumormortalität bei Patienten, die drei oder mehr Tuben Regranex® angewendet hatten. Insgesamt wurde aber kein Anstieg der Tumorinzidenz gezeigt. Maligne Krankheiten entfernt von der Applikationsstelle traten sowohl in klinischen Studien als auch nach der Zulassung auf. Auf Grund dieser Daten und des plausiblen biologischen Wirkmechanismus wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu bewertet. Falls nach einer kontinuierlichen, zehnwöchigen Therapie kein deutlicher Heilungsprozess eingetreten ist, soll die Behandlung überprüft werden. Faktoren, die die Heilung gefährden, sollen nochmals überprüft werden. Solange bei regelmäßigen Kontrollen ein Heilungsprozess beobachtet wird, sollte die Therapie bis zu einer Gesamtdauer von maximal 20 Wochen fortgeführt werden.

Auf die sachgemäße Anwendung des transdermalen Pflasters Exelon® (Rivastigmin, zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz) wies Novartis im Mai hin, da Medikationsfehler zu Rivastigmin-Überdosierungen geführt hatten (Pharmazeutische Zeitung Nr. 18 vom 6. Mai 2010, Seite 135). Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hypertonie und Halluzinationen. Die häufigste Ursache war, dass Pflaster nicht entfernt und so mehrere Pflaster gleichzeitig angewendet wurden. Pro Tag darf nur ein Pflaster auf gesunde Haut auf eine der empfohlenen Körperstellen aufgeklebt werden. Nach 24 Stunden ist das Pflaster durch ein neues zu ersetzen; das Pflaster des Vortages muss zuvor entfernt werden. Um Hautreizungen zu minimieren, soll die mehrfache Applikation auf dieselbe Hautstelle innerhalb von 14 Tagen vermieden werden. Das Pflaster darf nicht zerschnitten werden.

Im März 2010 informierte Novartis durch einen Rote-Hand-Brief über das Risiko von Nierenfunktionsstörungen unter Aclasta® 5 mg Infusionslösung (Zoledronsäure) (Pharmazeutische Zeitung Nr. 11 vom 18. März 2010, Seite 127). Das Arzneimittel wird zur Behandlung der Osteoporose einmal jährlich intravenös appliziert. Als Risikofaktoren gelten fortgeschrittenes Alter, gleichzeitige Behandlung mit potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln, vorbestehende kardiovaskuläre oder metabolische Krankheiten, Infektionen, Nierenfunktionsstörungen und Flüssigkeitsmangel. Daher soll vor jeder Gabe die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von unter 35 ml/min soll Aclasta® nicht angewandt werden. Liegen Risikofaktoren vor, soll die Überwachung des Serum-Kreatinins in Betracht gezogen werden. Besonders ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie sollen vor der Gabe angemessen mit Flüssigkeit versorgt werden. Eine einzelne Dosis soll 5 mg Zoledronsäure nicht überschreiten und über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Die Roche Pharma AG informierte durch einen Rote-Hand-Brief über Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen bei bis zu 5 Prozent der mit Avastin® (Bevacizumab) behandelten Patienten (Pharmazeutische Zeitung Nr. 18 vom 6. Mai 2010, Seite 136). Ähnliche anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen wurden mit unterschiedlichen Häufigkeiten bei vielen intravenös applizierten monoklonalen Antikörpern beschrieben: Dyspnoe,  Flush/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost und Übelkeit/Erbrechen. Patienten, die bei der ersten Gabe leichte bis mäßige Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, könnten aber eine erneute Gabe vertragen, wenn die Symptome vollständig zurückgegangen sind und die Infusionsrate verringert wird sowie Antihistaminika und Glukokortikoide gegeben werden. Die Reexposition bei Patienten, die eine schwere Initialreaktion hatten, ist nicht ratsam. Eine systematische Prämedikation ist nicht erforderlich, die Patienten sollen aber während und nach der Infusion von Avastin® sorgfältig überwacht werden. Wenn eine Reaktion auftritt, soll die Infusion abgebrochen werden. Die Entscheidung zur erneuten Gabe von Avastin® soll individuell getroffen werden.

Über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie mit teilweise tödlichem Ausgang auch unter Vectibix® (Panitumumab) informierte die Firma Amgen durch einen Rote-Hand-Brief (Pharmazeutische Zeitung Nr.16 vom 22. April 2010, Seite 122-123). Vectibix® ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Panitumumab. Schwerwiegende Infusionsreaktionen sind nicht vorhersehbar und können plötzlich auftreten. Vectibix® muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere oder lebensbedrohliche Reaktion auftritt.
Bei Patienten mit einer milden oder mäßigen Infusionsreaktion ist die Infusionsrate für die Dauer dieser Infusion zu reduzieren. Es wird empfohlen, diese niedrigere Infusionsrate für alle nachfolgenden Infusionen beizubehalten. Von Überempfindlichkeitsreaktionen, die mehr als 24 h nach der Infusion auftraten, wurde berichtet. Patienten sollten vor der Möglichkeit einer spät einsetzenden Infusionsreaktion gewarnt werden und angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.

Die Firmen Janssen-Cilag und neuraxpharm wiesen darauf hin, dass Haloperidol Injektionslösung 5 mg/ml nur zur intramuskulären Applikation empfohlen wird (Pharmazeutische Zeitung Nr. 17 vom 29. April 2010, Seite 158, und Nr. 23 vom 10. Juni 2010, Seite 121). Das Risiko einer QT-Verlängerung ist bei intravenöser Gabe erhöht. Daher ist in diesem Fall ein kontinuierliches EKG-Monitoring zur Erkennung einer QT-Intervall-Verlängerung oder schwerer Herzrhythmusstörungen erforderlich. In der täglichen Praxis wurden diese Vorkehrungen nicht immer eingehalten.

Eine Einschränkung der Indikation von Kepivance® (Palifermin) und entsprechende Änderungen der Produktinformation waren Thema eines Rote-Hand-Briefes der Firma Biovitrum (Pharmazeutische Zeitung Nr. 17 vom 29. April 2010, Seite 157-158). Auf Grund der Ergebnisse einer Studie wurde die Indikation auf Patienten mit hämatologischen Malignomen eingeschränkt, die vor autologer Stammzelltransplantation eine myeloablative Radiochemotherapie mit hoher Inzidenz für schwerwiegende Stomatitis erhalten. In der Studie hatte Palifermin keinen Einfluss auf Häufigkeit und Dauer einer schwerwiegenden Stomatitis. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse traten häufiger auf als unter Placebo.

Arzneimittelverkehr

In der Verschreibungspflicht traten zum 1. Januar 2010 folgende Änderungen in Kraft (Pharmazeutische Zeitung Nr. 1 vom 7. Januar 2010, Seite 119): Toloniumchlorid (Toluidinblau) zur parenteralen Anwendung wurde der Verschreibungspflicht unterstellt. Auch Permethrin zur Anwendung beim Hund wurde verschreibungspflichtig. Hintergrund ist die häufige Fehlanwendung des Arzneimittels für Hunde bei Katzen. Pyrethroide sind für Katzen hochtoxisch, da sie diese Stoffe schlechter metabolisieren als andere Spezies. Pantoprazol wurde in Packungsgrößen von bis zu 14 abgeteilten Einheiten in einer Einzeldosis von 20 mg und in einer Tageshöchstdosis von 20 mg für eine kurzzeitige, ohne ärztliche Beratung auf maximal 4 Wochen und bei täglicher Einnahme auf maximal 2 Wochen begrenzte Behandlung von Reflux-Symptomen bei Erwachsenen aus der Verschreibungspflicht entlassen. Außerdem wurde die Freigrenze von Oxytocin zur Abgabe an Hebammen von 3 I.E/ml auf 10 I.E./ml erhöht.

In der Pharmazeutische Zeitung Nr. 8 vom 25. Februar 2010, Seite 125-127, aktualisierten wir unsere Liste bedenklicher Rezepturarzneimittel. Entscheidend für die Abgabefähigkeit eines Rezepturarzneimittels ist jedoch die individuelle Nutzen/Risiko-Abschätzung, die die Rahmenbedingungen des jeweiligen Einzelfalls berücksichtigt. Auch Rezepturarzneimittel, die nicht in der Liste aufgeführt sind, können bedenklich sein.

Sonstige Nachrichten

Im April baten wir die Apotheken erneut, potentiell infektiöse Injektionsnadeln nicht einzusenden (Pharmazeutische Zeitung Nr. 16 vom 22. April 2010, Seite 121-122). Dies bedingt für die MitarbeiterInnen sowohl der Apotheken als auch der AMK-Geschäftsstelle ein Infektionsrisiko. Nadelstichverletzungen zählen zu den häufigsten Arbeitsunfällen im Gesundheitswesen. Bei Patientenreklamationen von nicht durchgängigen Nadeln sollte daher möglichst der betroffene Patient selbst die Nadel abnehmen. Durch Aufsetzen einer neuen Nadel kann nun geprüft werden, ob die Spritze oder das Injektionsgerät durchgängig ist. Sollte der Verdacht bestehen bleiben, dass die Injektionsnadel einen Qualitätsmangel aufweist und nicht zum Beispiel nur verstopft ist, kann die AMK-Geschäftsstelle telefonisch kontaktiert werden (06196/928 170).

Differierende Chargenbezeichnungen auf Umkarton und Blister derselben Arzneimittelpackung sind nicht immer zu beanstanden (Pharmazeutische Zeitung Nr. 17 vom 29. April 2010, Seite 157): Ist die Chargenbezeichnung auf der äußeren Verpackung um ein bis zwei Stellen länger als diejenige auf der Primärverpackung (Blister) hat dies in der Regel folgenden Hintergrund: Bei der Herstellung wird zunächst die Bulkware mit einer Chargennummer gekennzeichnet. Da eine Bulkcharge in Teilmengen zu verschiedenen Packungsgrößen abgefüllt werden kann, wird der Prozess des Verpackens mit weiteren Ziffern und/oder Buchstaben gekennzeichnet. Diese werden an die Chargennummer der Bulkware angehängt.
  

PZ 29/10