31. Mai 2018

23/18 Informationen der Institutionen und Behörden: Bedenkliche Rezepturarzneimittel Stand Mai 2018

AMK / Das Arzneimittelgesetz verbietet es, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen oder am Menschen anzuwenden (AMG, Paragraf 5). Die Bedenklichkeit ist gegeben, wenn „nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen“. Die Frage nach der Bedenklichkeit stellt sich den Apotheken vor allem dann, wenn Rezepturarzneimittel ärztlich verordnet werden, denn Apotheker und Apothekerinnen sind einerseits verpflichtet, die Abgabe bedenklicher Rezepturarzneimittel abzulehnen, haben aber andererseits nach Paragraf 17 Absatz 4 der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) ärztliche Verschreibungen in angemessener Zeit auszuführen („Kontrahierungszwang“). Die höherrangige Norm des Gesetzes (AMG) hat hier aber Vorrang vor dem Verordnungsrecht (ApBetrO).

In der Praxis treten häufig Unsicherheiten auf, denen mit der Anwendung der AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln (siehe unten) begegnet werden kann. Außerdem aktualisiert die AMK seit 2001 zur Unterstützung der Apotheken periodisch eine Liste bedenklicher Stoffe/Rezepturen (siehe Tabelle). Diese Liste ist indes keine juristisch verbindliche Festlegung, denn hierfür fehlt der AMK die gesetzliche Legitimation. Darüber hinaus kann eine solche Liste nie vollständig sein, denn es ist nicht vorhersehbar, welche Stoffe zum Beispiel in der alternativen Medizin einmal rezeptiert werden.

Die Bedenklichkeit eines Rezepturarzneimittels im Einzelfall kann in der Regel nur durch eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung beurteilt werden. Dabei muss die individuelle Situation des Patienten ebenso einbezogen werden wie Indikation, Applikationsart, Dosierung, Konzentration und weitere angewandte Arzneimittel. Die individuelle Nutzen/Risiko-Abschätzung soll von Apotheker und Arzt gemeinsam vorgenommen werden.

In die Liste der bedenklichen Stoffe/Rezepturen wurden Stoffe und pflanzliche Drogen, die in einem Rezepturarzneimittel zur Anwendung am Menschen vorgekommen sind oder vorkommen könnten, nach folgenden Kriterien aufgenommen:

  • Eine maßgebliche Zulassungsbehörde hat den Stoff oder die Zubereitung als bedenklich eingestuft, oder
  • Die Zulassungen entsprechender Fertigarzneimittel wurden widerrufen oder ruhen, oder
  • Nach dem aktuellen Stand der Erkenntnisse ist die Anwendung auf Grund von Risiken bedenklich beziehungsweise nicht vertretbar.

Nach Paragraf 7, der seit Juni 2012 geltenden ApBetrO, muss jede Rezeptur vor der Anfertigung auf Plausibilität geprüft und das Ergebnis dokumentiert werden, um gesundheitliche Risiken für den Patienten möglichst auszuschließen. Genaueres hierzu ist den entsprechenden Leitlinien der Bundesapothekerkammer (BAK) zur Qualitätssicherung zu entnehmen. Die BAK-Leitlinien sind über die Homepage der ABDA (www.abda.de/leitlinien0.html → „Rezeptur/Defektur“ bzw. „Parenteralia-Herstellung“) abrufbar.
Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat diese AMK-Nachricht zustimmend zur Kenntnis genommen. Diese AMK-Nachricht ist auch auf der Homepage der AkdÄ (www.akdae.de) verfügbar.

 


Änderungen in dieser Fassung (Mai 2018, vorherige Version Mai 2015):

  •  Anpassungen an die „Besonderheitenliste“ des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizin-produkte (Version 1-12, März 2016), in der Warnhinweise zu Hilfsstoffen auf EU-Ebene und auf Grund nationaler Stufenplanmaßnahmen zusammengeführt werden: Borsäure sowie deren Ester und Salze, Formaldehyd/Paraformaldehyd, Triethanolamin (Trolamin).
  •  Kava-Kava/Piper methysticum wurde aus der Liste gestrichen, weil der Zulassungswiderruf von 2007 im Jahre 2014 rechtswirksam aufgehoben wurde. Dem potentiellen Nutzen Kava-Kava-haltiger Arzneimittel stehen potentielle Anwendungsrisiken gegenüber, weshalb die Zulassungen auf der Grundlage der Empfehlungen der Kommission E in mehreren Punkten angepasst wurden.
    Kava-Kava-Wurzelstock und seine Zubereitungen – ausgenommen in homöopathischen Zu-bereitungen zur oralen Anwendung, die nach der Herstellungsvorschrift 26 des Homöopathischen Arzneibuches hergestellt sind – unterliegen der Verschreibungspflicht nach AMVV, die zuletzt durch Artikel 1 der Verordnung vom 20. November 2017 (BGBl. I S. 3780) geändert worden ist.

 

AMK-Empfehlungen zur Beurteilung von Rezepturarzneimitteln (Stand Mai 2018)

- Eine Grundvoraussetzung für die Anfertigung einer Rezeptur ist die pharmazeutische Qualität der Ausgangsstoffe und des Endprodukts. Kann diese nicht sichergestellt werden, darf das Arzneimittel nicht angefertigt und nicht abgegeben werden. Ist weder eine Prüfanweisung noch ein Prüfzertifikat verfügbar oder kann die ordnungsgemäße Qualität des Ausgangsstoffes entsprechend Paragraf 11 ApBetrO nicht nachgewiesen werden, müssen Apotheker und verschreibender Arzt Nutzen und Risiken unter Berücksichtigung der pharmazeutischen Qualität und der vorgesehenen Indikation gegeneinander abwägen (Ph. Eur. 7. Ausgabe, 5. Nachtrag, 7.5/2034). Ist die Nutzen/Risiko-Abwägung negativ, darf die Rezeptur nicht hergestellt werden, denn Paragraf 8 Absatz 1 AMG verbietet es „Arzneimittel ... herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind“.

- Liegt eine veröffentlichte Stellungnahme einer Zulassungsbehörde vor, die das fragliche Rezepturarzneimittel als bedenklich einstuft, darf das Arzneimittel nicht angefertigt und nicht abgegeben werden.

- Die Zulassungen von Fertigarzneimitteln mit einem bestimmten Wirkstoff wurden widerrufen oder ruhen auf Grund ungeklärter Risiken, sind also nicht verkehrsfähig: Das Arzneimittel darf weder als Rezeptur- noch als Defekturarzneimittel angefertigt oder abgegeben werden.

- Vorbehalte wegen Daten zu Risiken in der Literatur oder wegen unzureichender Daten (Stoff, Stoffkombination, Dosierung, Konzentration, vorgesehene Indikation):

  • Rezepturen dieser Art können nur Mittel der ferneren Wahl sein. Die AMK rät von der Abgabe ohne ärztliche Verschreibung und der defekturmäßigen Herstellung dringend ab.
  • Die Apotheke soll sich beim Arzt über die Hintergründe der Verordnung informieren und ihm ihre Vorbehalte möglichst anhand der vorhandenen Literatur erläutern.
  • Apotheker und Arzt sollten anhand der Literaturdaten gemeinsam den zu erwartenden Nutzen und die möglichen Risiken für den individuellen Patienten bewerten; Therapiealternativen sollen erwogen werden. Wenn einer der Beteiligten (Apotheke/Arzt) das Risiko größer einschätzt als den Nutzen, soll die Rezeptur nicht angefertigt werden. Die Apotheke sollte die Ergebnisse der Nutzen/Risiko-Bewertung in jedem Fall dokumentieren.

 

Tabelle: Stoffe/Rezepturen die zur Anwendung beim Menschen von der AMK als bedenklich eingestuft werden (Stand Mai 2018; die in Klammern angegebenen Quellen sind überwiegend über www.arzneimittelkommission.de im Mitgliederbereich abrufbar). Steht ein Stoff nicht in der Liste, so ist daraus nicht generell zu schließen, dass er unkritisch in Rezepturen verarbeitet werden darf.1

Stoffe/Rezepturarzneimittel

Risiko

Quelle

Amine, aliphatische unvermeidliche Nitrosamin-Bildung

Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 2375

Amygdalin: siehe Mandelonitril

Aristolochiasäure-haltige Drogen (alle Drogen der Gattungen Aristolochia und Asarum)

-      ausgenommen Homöopathika ab D10

kanzerogen (multiple Karzinome)

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 126 (1981), Seite 1373-1374 und 155 (2010), Seite 102

Arnikablüten zum Einnehmen

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

Dyspnoe, Tachykardie und Kollaps, Gastroenteritis

z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010

Bärenklau

-      ausgenommen Homöopathika

stark phototoxisch (Furocumarine)

z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010

Benzol

-      ausgenommen Homöopathika ab D6 

myelotoxisch, kanzerogen

Whysner, J. et al.: Genotoxicity of benzene and its metabolites. Mutat. Res. 566 (2004) 99-130

Borsäure sowie deren Ester und Salze

-      ausgenommen Heilwässer und Puffer in Augentropfen

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

mangelhafte Wirksamkeit, resorptive Vergiftungen

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 3834; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016)

Bromide, auch in Kombination

-      als Sedativum

kumulative Anreicherung von Bromiden

Information des BfArM:

Pharm. Ztg. 141 (1996), Seite 4839

Bufexamac

häufige Kontaktallergien

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 155 (2010), Seite 119

Calomel: siehe Quecksilber(I)-chlorid

Cäsiumsalze (in der alternativen Krebstherapie)

lebensbedrohliche Arrhythmien

WHO Drug Information 23 (2009), Seite 290

Chelidonii herba, radix, Chelidonin: siehe Schöllkraut

Chloroform

hepatotoxisch, nephrotoxisch, kanzerogen

Pharm. Ztg. 126 (1981), Seite 2616

Chrom(VI)-Verbindungen

kanzerogen

Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 800

Chrysanthemum vulgare: siehe Rainfarn

Crotonöl (Oleum Tiglii)

stark hautreizend, kokarzinogen (enthält Phorbolester)

z. B. Glaeser, S., Hecker, E.; Planta Med. 57, Suppl. 2 (1991); Teuscher, E. et al.; Biogene Gifte, Gustav Fischer, Stuttgart, 2. Auflage 1994

Diethanolamin: siehe Amine, aliphatische

Epinephrin und seine Salze

-      hochkonzentriert (> 1 ‰) zur Blutstillung im Dentalbereich

systemische kardiovaskuläre Reaktionen

Zulassungswiderruf:

Bundesgesundheitsblatt 30 (1987) Seite 154

Färberginsterkraut

Toxische Chinolizidinalkaloide: Atemlähmung, Kreislaufversagen

Blaschek, W. et al. (Hrsg.); Hagers Enzyklopädie Band 7, Seite 897 ff., WVG Stuttgart, 6. Auflage 2007

Formaldehyd/Paraformaldehyd

-      in Gynäkologika

-    in zahnärztlichen Arzneimitteln in Konzentrationen über 0,05 %,

-    in Konzentrationen über 0,2 % in anderen Arzneimitteln

-    ausgenommen als Wirkstoff in Warzenmitteln

schwere allergische Reaktionen, Kontaktekzeme, Haut- und Schleimhautschäden, kanzerogen

Stufenplan: Pharm. Ztg. 131 (1986), Seite 290; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016)

Furfurol

kanzerogen

AMK-Nachricht: Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 3088

Genistae tinctoriae herba: siehe Färberginsterkraut

Germanium-Verbindungen

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

nephrotoxisch, myotoxisch, neurotoxisch

AMK-Nachricht: Pharm. Ztg. 144 (1999), Seite 3495

Heracleum-Arten: siehe Bärenklau

Hydrargyrum chloratum: siehe Quecksilber(I)-chlorid

Hydrargyrum oxydatum: siehe Quecksilber(II)-oxid

Hydrazin

Krampfgift, kanzerogen, neurotoxisch, hepatotoxisch, pneumotoxisch

Hainer, M.I. et al.: Fatal hepatorenal failure associated with hydrazine sulfate. Ann. Intern. Med. 133 (2000) 877-880

Immergrünkraut

-      ausgenommen Homöopathika ab D2

Verdacht auf Blutbildschäden bei nicht belegter Wirksamkeit

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 1826

Jaborandiblätter

-      ausgenommen Homöopathika ab D3

nicht steuerbare parasympathomimetische Wirkung durch Pilocarpin (Vergiftungen)

z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010

Juniperus sabinae: siehe Sadebaumspitzen

Krappwurzel

-      ausgenommen Homöopathika

kanzerogen

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 138 (1993), Seite 834

Laetrile: siehe Mandelonitril

Mandelonitril und Mandelonitril-Glykoside (auch Bittermandelwasser DAB 6)

Risiko von Cyanid-Intoxikationen bei mangelnder Wirksamkeit

Pharm. Ztg. 123 (1978), Seite 1537 und Bulletin Arzneimittelsicherheit 3 (2014) 7-13

Naphthalin

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

hämolytische Anämie, Methämoglobinbildung, tödliche Vergiftungen bei Kindern durch Inhalation und topische Anwendung

NTP: Naphthalene. Rep. Carcinog. 12 (2011) 276-278

2-Naphthol (auch äußerlich)

nephrotoxisch

Orjuela, MA. et al.; Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 21, 7 (2012), 1191-1202

Paraformaldehyd: siehe Formaldehyd

Petroleum

-      zum Einnehmen

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

narkotische Wirkung, Reizung von Haut und Schleimhaut

Pharm. Ztg. 147 (2002), Seite 4702

Phenacetin

-      als Wirkstoff

nephrotoxisch

Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 1882

Phenol als Wirkstoff

-      zur Anwendung auf Haut und Mundschleimhaut, ausgenommen Spezialanwendungen, bei denen Phenol jeweils nur einmal bzw. in geringer Menge angewandt wird (Sklerosierung, Peeling, Nagelextraktion)

-      ausgenommen Homöopathika

Methämoglobinbildung, Krampfgift, Reizung von Haut und Schleimhäuten

Negativmonographie:

Pharm. Ztg. 143 (1997), Seite 4103 und 4386

Pilocarpus: siehe Jaborandiblätter

Pyrrolizidinalkaloid-haltige Drogen (Alkanna, Anchusa, Borago, Brachyglottis, Cineraria, Cynoglossi herba, Erechthites, Eupatorium außer E. perfoliatum, Heliotropium, Lithospermum, Petasitidis folium, Senecionis herba, Tussilago farfara) sowie folgende Drogen, wenn nicht sicher gestellt ist, dass die Grenzwerte für Pyrrolizidinalkaloide mit 1,2 ungesättigtem Necingerüst eingehalten werden:

-      Farfarae folium: 1 µg/Tagesdosis (innerlich)

-      Sympythi herba/folium/radix: 100 µgTagesdosis (nur äußerlich)

-      Petastidis rhizoma: 1 µg Tagesdosis (innerlich)

hepatotoxisch, kanzerogen

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. 137 (1992), Seite 1964 und 2470

Stufenplanmaßnahme: Pharm. Ztg. 146 (2001), Seite 2390

Quecksilber(I)-chlorid

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

mutagen, teratogen, nephrotoxisch, neurotoxisch

Negativmonographie: Pharm. Ztg. 142 (1997), Seite 4558

Quecksilber(II)-oxid

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

mutagen, teratogen, nephrotoxisch, neurotoxisch

Negativmonographie: Pharm. Ztg. 139 (1994), Seite 99

Rainfarnkraut, Rainfarnblüten, Rainfarnöl

-      zum Einnehmen

-      ausgenommen Homöopathika

stark neurotoxisch durch Thujon, nicht belegte Wirksamkeit

Negativmonographie: BAnz Nr. 122 vom 6. Juli 1988

Rubia tinctorum radix: siehe Krappwurzel

Sadebaumspitzen

-      ausgenommen zur externen Anwendung

-      ausgenommen Homöopathika ab D4

schwere Vergiftungen nach Einnahme als Abortivum

z. B. in Lindequist, U. et al., Biogene Gifte, WVG Stuttgart, 3. Auflage 2010

Schlankheitsrezepturen

-      mit mehreren stark wirksamen Bestandteilen wie Appetitzügler, Diuretika, Schilddrüsenhormone oder Antidiabetika

unkalkulierbare Effekte, Todesfälle durch derartige Rezepturen

Pharm. Ztg. 140 (1995), Seite 3032

Schöllkraut

-      wenn eine Tageshöchstdosis von 2,5 mg Gesamtalkaloiden, berechnet als Chelidonin, nicht gewährleistet ist

hepatotoxisch

Zulassungswiderruf:

Pharm. Ztg. Nr. 16 (2008), Seite 133-134

Triethanolamin (Trolamin)

-      ausgenommen zur äußeren Anwendung ≤ 2,5 Gew.-%

unvermeidlich Nitrosamin-Bildung
Stufenplan: Pharm. Ztg. 132 (1987), Seite 2375; Besonderheitenliste des BfArM (Version 1-12, März 2016)

Vinca minoris herba: siehe Immergrünkraut

Vitamin B17: siehe Mandelonitril

 


1Spagyrische Zubereitungen sind generell nicht als bedenklich anzusehen, da die Drogen bei der Herstellung nach den Vorschriften 25 und 26 des HAB verascht werden.


 

 

 

Zur Kenntnis genommen:

Datum:                     

 

 

 

[Pharm. Ztg. 2018 (163) 23:93]